本文的第一作者是Matteo Martino，解读者是肖杨。本文于2019年5月31日发表于Schizophrenia Bulletin，期刊影响因子为7.348分。本文集中在双相情感障碍中感觉运动网络的异常如何通过皮层下-皮层回路产生，以及感觉运动网络与神经递质相关的皮层下核团的功能关系。研究结果显示，在双相情感障碍患者感觉运动网络与皮层下丘脑的功能连接在躁狂期和抑郁期表现出相反方向的异常变化；躁狂期主要和黑质异常的功能连接有关，而抑郁期主要与中缝核有关。因此，这些发现表明双相情感障碍在躁狂期和抑郁期的症状与SMN通过皮层-皮层下回路与神经递质相关脑区表现出不同的异常模式。
目标：双相情感障碍(BD)的躁狂期和抑郁期表现出相反的精神运动症状。在神经层面，这些可能取决于感觉运动网络(SMN)和皮层下结构之间关系的改变。本研究旨在探讨SMN通过皮层-皮层下回路与黑质(SN)和中缝核(RN)的功能关系，及其在以精神运动兴奋和抑制为特征的双相躁狂的改变。方法：在对健康对照组(n=67)和双相情感障碍患者(n=100)的静息态功能磁共振成像(fMRI)研究中，（1）计算丘脑和SMN之间的功能连接(FC)，并与从SN或RN到基底节(BG)/丘脑的FC进行相关分析；（2）采用假设驱动的方法，将丘脑-SMN的FC、SN-BG/丘脑的FC和RN-BG/丘脑的FC在BD患者和健康对照组之间进行比较，并重点关注躁狂期(n=34)和抑郁期(n=21)患者的差别。结果：（1）在健康人群中，丘脑-SMN的FC与SN-BG/丘脑的FC呈二次相关，与RN-BG/丘脑的FC呈线性负相关。因此，SN相关的FC似乎能使丘脑-SMN进行耦合，而RN相关的FC则有利于解耦合。（2）在BD患者中，躁狂期显示丘脑-SMN的FC增加(即丘脑-SMN异常耦合)，同时RN-BG/丘脑FC减少。相比之下，抑郁期显示丘脑-SMN的FC减少(即丘脑-SMN断开)，同时SN-BG/丘脑的FC(和RN-BG/丘脑的FC)也减少。该结果在独立的HC和BD数据集中被重复。结论：这些发现提示双相情感障碍的躁狂期和抑郁期患者的SMN通过皮层-皮层下回路与神经递质相关脑区表现出异常的关系，最终导致精神运动的改变。关键词：双相情感障碍、精神运动性、功能连接、感觉运动网络、丘脑、神经递质相关脑区背景：双相情感障碍(BD)的定义是指患者发生反复发作的躁狂和抑郁。正如克Kraepelin的作品中首先提出的那样，对精神运动、情感和思想等核心精神病理学维度的兴奋或抑制的组合导致了躁狂-抑郁症的不同状态，即躁狂、抑郁和各种混合状态。虽然在当代精神病学中，情绪改变被认为是双相情感障碍的主导症状，但最近，精神运动障碍的在BD患者的重要临床意义再次被指出。因此，躁狂的特征是精神运动的兴奋，表现为行为外倾、冲动和过度活跃；而抑郁的典型特征是精神运动的抑制，表现为不适应性运动和运动迟缓。此外，混合特征经常发生，主要出现在抑郁期，例如，情感和思维受到抑制的患者可以表现出精神运动性躁动，而不是发育迟缓。然而，在躁狂和抑郁中，精神运动兴奋和抑制的确切神经生理学基础仍不清楚。在神经层面上，感觉运动功能和精神运动功能与感觉运动系统有关。该系统中的单个大脑区域显示出一致的低频活动波动(<0.1Hz)，形成一个大尺度的感觉运动网络(SMN)。SMN的感觉和运动/运动前皮层区域在结构和功能上都与丘脑相互连接。通过功能磁共振成像(fMRI)功能连接(FC)测量，这种丘脑-SMN功能耦合在感觉运动加工过程中整合感觉输入和运动输出方面起着核心作用。丘脑-皮层感觉运动系统与皮层-基底神经节-丘脑-皮层感觉运动回路内的基底神经节(BG)连接并进行调节。反过来，该回路的BG和丘脑区域在解剖学和功能上与多巴胺(DA)相关的黑质(SN)和5-羟色胺(5HT)相关的中缝核(RN)有强烈的联系，这些脑干神经递质系统在皮层水平上起到了不同的调节作用。特别是，DA和皮层-皮层下感觉运动活动似乎与多巴胺能或多巴胺能拮抗物质的调控的增加或减少、皮层下和皮层感觉运动区域的功能连接，以及SMN的活动及其在全脑静息态活动中的整合作用存在正相关。另一方面，5HT和SMN的活动呈负相关，意味着5HT可用性的降低与SMN活动的升高相关。这反映了DA和5HT系统对精神运动功能的相反调节，它们分别增强或抑制了冲动性和运动活动。因此，人们可以预期SMN及其丘脑与DA-和5HT相关脑干区域及其皮层下回路的功能关系的不同模式，但这尚未在健康或疾病中得到充分研究。在病理生理学水平，双相情感障碍所表现出的精神运动障碍可能与感觉运动系统的功能改变有关。在BD患者中，SMN活动的改变已经在静息态功能磁共振成像的研究中被确认。单独考虑BD不同症状，我们之前的工作显示了躁狂期和抑郁期之间的SMN（与默认模式网络的关系）的功能改变的相反模式。由此产生的一个问题是，哪些是导致这种SMN改变的潜在因素。一种假说是，感觉运动皮层的这些功能改变可以追溯到与皮层下结构的异常功能关系。因此，在BD患者中，感觉运动皮层和丘脑之间的FC变化一直被检测到。然而，这仍有待于在双相情感障碍的躁狂期和抑郁期进行专门研究。DA和5HT系统的改变已在双相情感障碍的研究中被证实，主要包括抑郁期DA传递的减少和5HT传递的减少，特别是在躁狂期。与此相一致的是，促多巴胺能物质和多巴胺能拮抗物质已被证明分别诱导躁狂期和抑郁期。与此同时，降低的5HT活动与行为冲动有关（双相情感障碍的核心特征）。这一证据支持了双相情感障碍的DA假说(假设躁狂期和抑郁期中DA活性分别增加和减少)，以及5HT参与双相情感障碍的病理生理学。鉴于这些发现，人们预计DA相关的SN和5HT相关的RN在躁狂和抑郁中与丘脑-皮层感觉运动系统显示异常的功能关系，这取决于各自的精神运动症状，即兴奋和抑制。但这仍待调查。目标：本研究的总体目标是研究SMN通过皮层-皮层下回路与DA相关的SN和5HT相关的RN的功能关系，以及这在BD中躁狂和抑郁中如何改变，躁狂和抑郁是根据精神运动兴奋和抑制进行分组的。我们的具体目标如下。首先，在一个健康被试中（加上2个独立的重复数据集），我们的目标是调查：(1A)皮层SMN和丘脑之间的FC；(1B)丘脑-SMN的FC和SN或RN与BG/丘脑FC之间的关系。基于迄今为止的工作，我们假设丘脑-SMN的FC与SN和RN相关的FC有不同的关系。其次，在一个BD数据集中（加上一个用于重复的独立数据集）中，我们的目标是调查相同的测量方法——即(2A)丘脑-SMN的FC，以及(2B)SN-BG/丘脑的FC和RN-BG/丘脑的FC。考虑到我们对精神运动维度的关注，我们比较了躁狂期（以精神运动兴奋为特征）和抑郁期(以精神运动抑制为特征)与健康被试的差别。根据文献和我们来自健康被试的研究结果，我们假设：躁狂患者的精神运动兴奋与丘脑-SMN的FC的增加和RN相关的FC减少(和/或SN相关的FC增加)有关；抑郁患者的精神运动抑制与丘脑-SMN的FC减少和SN相关FC(和/或RN相关FC增加)有关。该研究包括67名健康被试(HC)和100名双相情感障碍患者——34名躁狂期患者，37名抑郁期患者（分为21名抑制抑郁和16名激动抑郁），29名心境正常患者。我们收集并分析了静息态fMRI数据。预处理包括：回归白质和脑脊液信号和头动参数、解剖和功能图像的非线性对齐和标准化、滤波(0.01–0.08 Hz)和其他可以控制头动影响的步骤(例如，排除头动大于2mm/2°的被试和异样帧的删减)。然后，FC分析基于之前的解剖分区模板，使用感兴趣区域(ROI)到ROI的方法并使用Fisher r 到z变换。如上所述，分析分为两部分进行，首先在健康被试中进行，然后将类似的步骤应用到BD患者。在HC中，计算丘脑-SMN的FC及其模的大小(|丘脑-SMN FC|，即不计符号的绝对值)，以及SN和BG/丘脑之间的FC，以及RN和BG/丘脑之间的FC。对丘脑-SMN的FC与SN-BG/丘脑的FC，以及丘脑-SMN的FC与RN-BG/丘脑FC进行偏相关分析（以年龄、性别和头动大小为协变量）。然后，我们的双相情感障碍被试根据精神运动行为，通过使用年轻躁狂评分量表(YMRS)（即第2项“增加的运动活动-能量”）和汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)（即第8项“迟钝”和第9项“躁动”）中的精神运动项目进行评估。HC的分析后，相同的分析步骤：丘脑-SMN的FC，|丘脑-SMN的FC|，SN-BG/丘脑的FC和RN-BG/丘脑的FC被计算和并在躁狂患者、抑郁患者和HC之间比较（年龄、性别和头动大小为协变量）。最后，我们探讨了所使用的FC测量方法的潜在临床相关性。我们使用2个独立的HC数据集和1个独立的BD数据集进行了验证分析。首先，我们研究了HC中丘脑-SMN的FC与SN和RN相关的FC的关系。丘脑-SMN的FC在健康被试中表现出FC值的大范围分布，从很高的负值到很高的正值，最后产生了一个负数平均值(图1A)。丘脑-SMN的FC与SN-BG/丘脑的FC没有线性关系，但散点图显示了一个u型的模式(图1B)。我们发现这两个测量值之间存在显著的二次相关(R2 = 0.221，P < .001)。因此，较低的SN-BG/丘脑的FC与丘脑-SMN的FC的零左右的值相关；相反，较高的SN-BG/丘脑的FC值与较高的丘脑-SMNFC值相关。作为进一步的分析，我们检测到SN-BG/丘脑的FC与丘脑-SMN的FC的绝对值（或模）之间存在显著的线性正相关（|FC|，r = .460，P =< .001，图S4）。因此，SN-BG/丘脑的FC与丘脑-SMN的FC绝对值呈正相关而独立于FC的方向(即SN相关的FC与丘脑-SMN的FC变成线性关系通过|丘脑-SMN FC|变为二次关系)。与SN相比，丘脑-SMN的FC与RN-BG/丘脑FC呈显著的线性负相关(r = −.425，P < .001)(图1B)。因此，RN-BG/丘脑的FC的较低值与丘脑-SMN的FC的较高值相关，而RN-BG/丘脑的FC的较高值与丘脑-SMN的FC的较低值相关。图1. HC中的FC结果。(A)丘脑-SMN的FC。左：丘脑-SMN的FC值在不同HC被试之间的分布。右：HC样本被分为三份，以便更好地可视化丘脑-SMN的FC值的不同分布。(B)丘脑-SMN的FC与SN-BG/丘脑和RN-BG/丘脑的FC的关系。左：丘脑-SMN的FC与SN-BG/丘脑的FC（二次相关）和RN-BG/丘脑的FC（线性相关）的相关性。右：根据丘脑-SMN的FC比较三组HC样本亚组，以便更好地可视化SN-BG/丘脑的FC和RN-BG/丘脑FC的值与丘脑-SMN的FC值的相关的分布。方差分析和事后分析显示三个HC亚组显示出显著的差异(F = 7.032，P = .002)，丘脑-SMN的FC的值在0左右的HC亚组表现出显著减少，与丘脑-SMN的FC为负值的HC亚组(P = .007)和为正值的HC亚组(P = .047)。方差分析和事后分析也显示RN-BG/丘脑的FC值确定的3个HC亚组之间也存在显著的差异(F = 4.914，P = .010)，RN-BG/丘脑的FC为负值的HC亚组与丘脑-SMN的为正值的HC亚组表现为显著的增加(P = .024)。HC：健康对照组；FC：功能连接；SMN：感觉运动网络；BG：基底神经节；SN：黑质；RN：中缝核；neg：负值；0：近零值；pos：正值。
图S4. 在研究数据集和两个独立的重复数据集中，对HC中丘脑-SMN的FC的模和SN-相关FC进行相关性分析。HC：健康对照；FC：功能连接；SMN：感觉运动网络；Thal：丘脑；BG：基底神经节；SN：黑质。其次，我们在双相情感障碍中采用了相同的测量方法(丘脑-SMN的FC及其模，以及SN-BG/丘脑的FC和RN-BG/丘脑的FC)，我们重点关注躁狂期中的精神运动兴奋和抑郁期中的精神运动抑制。我们的BD样本是根据精神运动行为来确定的。躁狂患者几乎100%的被试表现出增加的运动活动能量(YMRS项目2≥1)，超过一半的患者表现出躁动(HAMD项目9≥1)(而几乎没有显示出发育迟缓)。相比之下，抑郁患者(HAMD第8项>第9项)在100%的被试中表现出迟缓(HAMD第8≥1项)（而非常低比例的被试也表现出躁动）。最后，情绪激动的抑郁患者(在HAMD第9项>第8项得分)在100%的被试中表现出躁动(在HAMD第9项≥第1项得分)（而较低比例的被试也表现出发育迟缓或运动活动增加；图2）。图2. 双相情感障碍不同症状的精神运动性。根据YMRS精神运动相关项目（即第2项“增加运动活动-能量”）和HAMD（即第8项“迟钝”和第9项“躁动”）中得分为≥1的双相情感障碍患者得分百分比以分为躁狂、躁动抑郁和抑制抑郁患者组。BD：双相情感障碍；M：躁狂患者；DA：躁动抑郁患者；DI：抑制抑郁患者；YMRS：年轻躁狂评分量表；HAMD：汉密尔顿抑郁评分量表。在双相情感障碍中，丘脑-SMN得FC的平均值值逐渐向HC的负值移动，在抑制抑郁症患者中约为零，在躁狂患者中达到更大的正值(图3A)。因此，与HC相比较，躁狂患者显示丘脑-SMN的FC值得显著增加(F = 4.554，P = .035)，而抑制抑郁症患者显示|丘脑-SMN的FC|的绝对值（或模量）的显著降低 (F = 6.093，P = .016)(图3B)。躁动抑郁患者表现出与躁狂患者相似的丘脑-SMN的FC模式，尽管没有统计学上的差异。图3. BD患者中的FC结果：丘脑-SMN的FC。(A) 丘脑-SMN的FC在单个被试中的分布，分为躁狂、躁动抑郁和抑制抑郁患者。(B) 躁狂、躁动抑郁和抑制抑郁患者的丘脑-SMN的FC及其|丘脑-SMN的FC |与HC组的组间比较结果。*P < .05。BD：双相情感障碍；M：躁狂患者；DA：躁动抑郁患者；DI：抑制抑郁患者；HC：健康对照组；FC：功能连接；SMN：感觉运动网络；Thal：丘脑。然后，躁狂患者的RN-BG/丘脑的FC与HC相比表现出显著的下降(F = 6.392，P = .013)，但SN-BG/丘脑的FC没有显著变化。另一方面，抑制抑郁患者与HC相比，SN-BG/丘脑的FC显著下降(F = 4.222，P = .043)，同时RN-BG/丘脑的FC也显示出显著的下降(F = 5.086，P = .027)。躁动抑郁患者中没有观察到明显的变化（图4）。图4. BD患者中的FC结果：SN-BG/丘脑的FC和RN-BG/丘脑的FC。SN-BG/丘脑的FC和RN-BG/丘脑的FC在躁狂患者、抑制抑郁性和躁动抑郁患者与HC相比较的结果。*P < .05。BD：双相情感障碍；M：躁狂患者；DA：躁动抑郁患者；DI：抑制抑郁患者；HC健康对照组；FC：功能连接；Thal：丘脑；BG：基底节；SN：黑质；RN：中缝核。最后，所有FC值与YMRS和HAMD总分没有表现出显著的相关。然而，丘脑-SMN的FC与YMRS的第2项（多动症）正相关(r = .242，P = .017)，而|丘脑-SMN FC|与HAMD第8项（发育迟缓）呈负相关(r = −.201，P = .049)。我们在两个独立的HC数据集和一个独立的BD数据集中证实了我们的发现。与我们的主要数据集得出的结果一致，在其他两个独立的HC数据集中，丘脑-SMN的 FC与SN-BG/丘脑的FC表现出显著的二次相关(其模与SN-BG/丘脑的FC为显著的线性正相关)，与RN-BG/丘脑的FC表现为显著的线性负相关。然后，在我们的主要双相情感障碍数据集和独立的双相情感障碍数据集中，与HC相比，躁狂期患者丘脑-SMN的FC显著增加，而RN-BG/丘脑的FC显著下减少（图S3）。
图S3. HC的两个独立数据集中的重复结果。A.2个独立重复数据集中单被试的丘脑-SMN的FC值的分布。B.用于2个独立重复数据集中丘脑-SMN的FC与SN-BG/丘脑的FC的关系(二次相关)和RN-BG/丘脑FC的关系(线性相关)。 在额外的控制分析中，我们通过全脑体素方法证实了躁狂患者中丘脑-SMN FC的增加，以及抑制抑郁症中|丘脑-SMN FC|的减少。通过观察皮层下结构的不同贡献，我们发现躁狂患者RN-丘脑的FC的减少，而抑制抑郁患者SN-纹状体的FC的减少。我们证实了SMN-和SN/RN相关FC结果的特异性，因为没有检测到DMN-或腹侧被盖区(VTA)相关FC的显著结果。即使在经过全脑信号回归后，所有的FC检测结果仍然显著（图S5）。图S5. 在发现数据集和独立验证数据集中，对疾病症状和正常心境患者之间的丘脑-SMN的FC、SN-BG/丘脑的FC和RN-BG/丘脑的FC进行比较。（1） 在健康被试中，丘脑-SMN的FC显示：(A)值分布范围更大，从高的负值到高的正值，平均值为负数；(B)与SN-BG/丘脑的FC呈二次相关(与|丘脑-SMN FC|的模呈正线性相关)，与RN-BG/丘脑的FC呈线性负相关。这些结果在2个独立的HC数据集中被重复。（2） 在病理生理水平上，双相情感障碍患者遭受精神运动兴奋（即躁狂）或抑制（即抑制抑郁症）表现出(A)不同模式的丘脑-SMN的FC，这可能(B)与不同模式的SN/相关的FC相关。具体来说，躁狂患者显示丘脑-SMN的FC的增加，同时RN-BG/丘脑的FC的减少。相比之下，抑制抑郁表现出|丘脑-SMN的FC|的模的减少，SN-BG/丘脑的FC和RN-BG/丘脑FC的减少(而躁动抑郁表现出类似于躁狂患者的丘脑-SMN的FC模式)。在一个独立的BD数据集中重复了BD的FC结果。图5. 示意图。(A) 丘脑-SMN的FC、SN-BG/丘脑的FC和RN-BG/丘脑的FC的关系示意图，与HC、躁狂抑郁和抑制抑郁症患者的被试分布。(B)躁狂和抑制抑郁患者中丘脑-SMN的FC、SN-BG/丘脑的FC和RN-BG/丘脑的FC的变化示意图。箭头表示FC：较粗的箭头表示高FC（不考虑方向），而虚线箭头表示低FC（接近零值）；“+”表示正FC，“−”表示负FC，“0”表示大约为零的FC。在HC中，丘脑-SMN的FC表现出较高的主体间变异性，从高负值到高正值（以负值为主），与SN-BG/丘脑的FC的关系（即二次关系）和RN-BG/丘脑的FC的关系（线性负关系）不同。SN相关的FC可能使丘脑和SMN之间的信号耦合，而相关SN相关的FC可能有利于他们的解耦合（推测，允许更多的输入到默认模式网络到内在活动）。另一方面，在躁狂中，RN相关FC出现异常，这反过来与丘脑-SMN的FC的增加有关，即丘脑和SMN之间的异常耦合，最后导致（环境驱动的）精神运动兴奋。相比之下，在抑制抑郁症中，SN相关FC也出现异常，这与丘脑-SMN的FC的减少有关，即丘脑和SMN之间的解耦合最后导致精神运动抑制。
在HC中，丘脑-SMN的FC表现出高的主体间变异性，从高负性到高正值。丘脑和SMN之间的FC反映了丘脑-皮层感觉运动复合体内在活动中的沟通模式，该复合体在感觉运动加工和行为中起着核心作用。因此，可以想象的是，一个降低的或升高的丘脑-SMN连接可能有不同的生理意义和潜在的感觉运动加工和精神运动行为的不同模式。相应地，丘脑和SMN之间的信号相关性的这种不同模式可以追溯到与皮层下结构的不同功能关系。丘脑-SMN的FC与DA相关的SN-BG/丘脑的FC呈二次相关(丘脑-SMN的FC的模与SN相关的FC呈线性相关)。这补充了先前关于SN/DA信号对感觉运动系统和精神运动活动起到促进作用的研究。特别地，我们的发现代表了从SN到BG/丘脑区域的强FC的证据（与其结构连接相一致）和由促多巴胺能物质介导的从皮层下到皮层感觉运动区域的FC增加的证据之间的桥梁。此外，SN相关的FC和DA信号促进了SMN的活动，并促进全脑内在活动的整合。最后，光遗传刺激研究证明SN可以促进运动活动。基于这些数据，我们假设DA相关的SN信号(通过SN对BG和丘脑区域的广泛投射)允许皮层-BG-丘脑-皮层感觉运动回路的皮层下中继站内的低频振荡同步，从而使丘脑和皮层SMN信号得以耦合。反过来，这将与SMN活动的促进及其在整体静息状态活动中的整合有关，以及与感官刺激相关的精神运动行为的增强有关。另一方面，丘脑-SMN 的FC与5HT相关的RN-BG/丘脑的FC呈负线性相关。这与先前关于RN/5HT信号对感觉运动系统和精神运动活动的调节作用的证据相一致。特别地，RN（遵循其结构连接）对BG/丘脑区域显示正的FC，而对感觉运动皮层显示负的FC。此外，有报道称，与RN相关的FC和5HT信号通路的增加与SMN活动的降低有关。最后，研究发现，RN的光遗传刺激会抑制感觉反应（门控感觉驱动反应）、延迟反应、耐心或等待行为和较慢的运动活动。基于这些结果，我们假设5HT相关RN信号(通过RN介导的皮层下BG/丘脑区域和感觉运动皮层区域的相反调节)有利于丘脑和皮层SMN之间低频振荡的反相关。反过来，这将与感官刺激对SMN活动和精神运动行为的影响减少有关，而这可能是由内部状态驱动的。根据这些结果，丘脑和SMN之间的低频波动的功能耦合似乎与SN和RN的连接有不同的关系。SN相关的FC与丘脑-SMN的FC的绝对值（不考虑符号）直接相关，而RN介导的FC则与丘脑-SMN的FC呈负相关。因此，较高的SN相关的FC与较高的丘脑-SMN的FC绝对值相关。如果与RN相关的FC较高，则较高的丘脑-SMN的FC将导致丘脑和SMN之间的低频振荡呈负相关（或反相关）。相反，如果与RN相关的FC较低，则较高丘脑-SMN 的FC将导致丘脑和SMN之间的低频振荡呈正相关。另一方面，SN相关FC独立于RN相关FC，与丘脑-SMN的FC零值附近的值相关，即丘脑和SMN之间的低频振荡断开或解离。因此，我们认为这种不同的SN/RN连接模式可能与丘脑-SMN的耦合和网络平衡有关，这可能在精神病理状态下的不同精神运动模式的表达中发挥关键作用，如躁狂和抑郁。丘脑-SMN的FC在躁狂患者中显示出增加，而其模在抑制抑郁中显示出减少。当不同症状的双相障碍患者合并在一起时，我们观察到丘脑-SMN的FC相对于HC的普遍增加。这一发现与之前的证据一致，即双相情感障碍患者的丘脑和感觉运动区之间的FC增加了。然而，通过表征精神运动兴奋或抑制患者的丘脑-SMN的FC（及其模），我们的研究结果扩展了先前的发现，根据精神运动维度显示了双相障碍阶段的特定差异可能具有病理生理学意义。具体来说，丘脑-SMN的 FC显示出从HC的主要负连接切换到躁狂症的主要正连接的增加，这可能反映了丘脑和SMN振荡之间的异常耦合。这补充我们之前的发现，即相对于健康被试，躁狂患者的SMN和DMN之间的平衡被打破，以及运动皮层中更高的全脑信号标准和DMN内连接减少，最终导致躁狂症状。考虑这样的躁狂患者的全脑功能架构内在活动的重组以及相关行为模式的变化，我们推测，丘脑-SMN的功能连接的减少直接影响SMN(考虑SMN/DMN平衡，将更多地集成在DMN内)正在进行的内在活动，支持主要有计划的行为（即相对感觉门控、延迟反应和主要的内在驱动行为）。另一方面，我们认为在躁狂患者中，丘脑和SMN之间低频振荡的异常耦合可能允许感觉输入的过度影响(通过丘脑-皮层以及SM)，产生持续的内在活动：这可能会增加由感官刺激驱动的精神运动唤醒，从而在症状上导致精神运动兴奋。相比之下，在抑制抑郁患者中丘脑-SMN的FC增加实际上反映了丘脑和SMN振荡之间减少的相关强度（即分离）。这补充了我们之前的发现，即抑郁患者中SMN/DMN平衡向DMN倾斜，减少了SMN在DMN中的输入，从而导致了抑郁症状。因此，我们认为，在抑制抑郁症中，丘脑和SMN之间低频振荡的分离可能导致感觉输入和SMN(以及DMN对内在活动的过度影响)的影响减少：这可能会减少精神运动唤醒，并导致精神运动抑制的症状。我们的基于症状的特异性的发现也得到了这样一个事实的支持：躁动抑郁患者表现出的FC模式更类似于躁狂患者，而不是抑制抑郁患者。这种丘脑-SMN连接模式的改变可能与皮层下功能连接的改变有关。在躁狂患者中发现5HT相关的RN-BG/丘脑的FC减少，同时在抑制抑郁患者中发现DA相关的SN-BG/丘脑的FC(和RN-BG/丘脑的FC)的减少。值得注意的是，躁狂患者在RN相关FC的减少和丘脑-SMN的FC的增加的共存与我们在HC中发现的RN相关FC和丘脑-SMN FC的负相关是一致的。其次，抑制抑郁患者减少的SN相关的FC和减少的|丘脑-SMN的FC|的共存也符合我们发现HC中的SN相关的FC和|丘脑-SMN的FC|的正相关。反过来，我们在RN/SN相关连接方面的研究发现与之前关于双相情感障碍的神经递质信号和行为变化之间关系的结果一致。特别地，5HT传递的减少（特别是在躁狂期）和抑郁期多巴胺传递的减少是双相情感障碍中最一致的神经递质研究结果。并且，5HT的缺失已被证明可导致患者RN相关FC的减少。此外，虽然RN刺激导致精神运动行为的调节，有利于感觉门控和延迟的运动反应，但是减少5HT活动与躁狂阶段特征的冲动性有关。相比之下，SN刺激导致精神运动活动的增强，而DA活动的降低与精神运动发育迟缓和抑郁行为有关。综上所述，这些结果表明，躁狂患者会发生RN的断开，这与丘脑和SMN之间的异常耦合有关，并假设会导致（环境驱动的）精神运动兴奋。相比之下，在抑制抑郁症中，会发生SN断开，这与丘脑和SMN之间的解耦有关，这假设会导致精神运动抑制。本研究的局限性在于药物治疗可能产生的混淆效应。事实上，我们样本中几乎所有的双相患者都在服用药物，包括情绪稳定剂，抗精神病药物，抗抑郁药物和苯二氮卓类药物，这些药物可能会干扰BOLD信号。根据最近的建议和标准，我们研究了BD中精神药物负荷(不同药物的数量和剂量)对FC的潜在影响。这是通过将抗精神病药转换为氯丙嗪剂量当量，将情绪稳定剂转换为锂剂量当量，将抗抑郁药转换为丙咪嗪剂量当量，将苯二氮卓类转换为地西泮剂量当量来实现的。然后，我们使用代码0、1、2和3分别表示未服用药物，剂量当量低于、等于或高于平均有效日剂量。我们通过对每个BD患者的每个类别的所有个体药物代码进行求和，生成了药物负荷的综合测量值。我们通过将由此产生的药物负荷与调查的FC测量值相关联，调查了药物对成像数据的潜在影响，但未获得显著结果。综上所述，这些结果表明BD患者的FC结果不仅仅是药物治疗的结果。病程可能是另一个混杂因素。我们的BD样本包括疾病不同阶段的患者(从首次发作到超过20年的病程)。然而，疾病持续时间在组间没有显示任何显著差异(χ2=0.314，p=0.957)，并且与所研究的FC测量值没有任何显著相关性。另一方面，这项工作的一个优势是我们的大样本BD患者，分为不同的疾病阶段，包括躁狂、抑郁和心境正常症状。正如最近提出的，这允许在一个类似RDoC样的多维方法中研究精神病态的极端对立的潜在神经元相关性。此外，基于我们在HC中的结果以及先前的发现，在对躁狂和抑制抑郁患者的FC分析中使用了一种基于假设驱动的方法。重要的是，这项工作的另一个优势是在三个不同且独立的重复样本中复制了我们结果，包括一个HC重复样本以及两个不同的BD重复样本。我们的工作表明，神经递质区域的功能断开、皮层下-皮层回路和网络中内在活动的功能结构的重组以及相关的行为改变之间存在潜在的病理生理学联系。因此，躁狂和抑制抑郁患者可以表现为感觉运动系统内在活动中低频振荡的时空结构的明显变化，这可能最终反映在相应的兴奋性和抑制性精神运动的极端极点。这也与最近提出的“时空精神病理学”的观点相一致，即假设神经层面上的时空变化直接转化为症状水平上相应的时空变化，即转化为精神运动功能。重要的是，我们的研究结果可能根据精神运动维度代表潜在的生物标记物，而不是一般的双相障碍，很好地符合基于综合征和RDoC样多维度方法。然而，这些功能变化需要更深入的调查，以及它们与其他双相情感障碍神经生物学的一致发现的潜在关系，如白质和免疫异常，为了对双相情感障碍的病理生理学有更全面的理解。
