点击【下方卡片】关注我们~最新前沿资讯抢先看
开放转载，欢迎大家转发到朋友圈和微信群
排版：张琳睿
孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一种起病于儿童早期的神经发育障碍性疾病，其主要临床表现为社交沟通障碍和重复刻板行为与狭隘的兴趣，全球发病率约为1%，目前尚无有效的治疗药物。许多神经影像学研究表明ASD存在脑功能与结构的异常，然而由于ASD本身的临床异质性，导致诸多研究其结果并不一致，甚至是完全相反。不同临床亚型的ASD是否在功能连接上具有不同的影像特征？这一关键问题仍有待回答。2023年05月04日，海南医学院儿科学院（海南省妇女儿童医学中心）的李玲/肖乐教授团队，在Behavioral Brain Research上发表了题为“Stratifying
ASD and characterizing the functional connectivity of subtypes in resting-state
fMRI”的文章。该文章通过分析大型孤独症神经影像数据集（ABIDE），揭示了不同临床亚型孤独症在功能连接上的特征性影像学改变。既往的研究表明，与正常发育（TD）个体相比，ASD患者的皮层表面积、全脑体积、皮层厚度、功能连接等均存在不典型改变。然而，这些研究的结果往往是不一致的，这可能是由于样本量小，数据采集和分析的差异，病例的临床特征，以及ASD本身的异质性造成。因此，目前领域内的专家共识是不能简单地比较ASD和TD组水平之间的差异，而是使用多模式数据集对ASD亚组进行分层后分析。在过去的数年间，研究者们收集临床、遗传、基础实验和神经影像学等大数据并系统分析，从而试图将ASD分层并提取亚型特征，以打破其异质性，其中最引人注目的是欧盟的LEAP计划。该计划的一些阶段性成果表明，通过使用大型队列的MRI研究，可以提取ASD的不同大脑特征，如皮质厚度和不对称性、灰质体积、神经元活动、局部和远程连接以及大脑网络等特征，然后将ASD分为2-5个亚型，每个亚型标记不同的神经影像表型。然而，影像学改变与临床表型之间并不完全是一一对应的，基于影像学表型的分类也并不能完全解释其临床的异质性。因此，基于临床表型分类后表征影像特征，可能是一种寻找不同亚型ASD潜在生物标记物的方法。本研究选取ABIDE中5-18岁的ASD作为研究对象，以孤独症诊断访谈量表（ADI-R）作为临床表征进行聚类分析。通过ADI-R将ASD分为两个亚型，亚型1和亚型2。随后，通过静息态fMRI数据分析不同亚型ASD的局部功能连接、远程功能连接、全脑功能连接及网络属性，以此来表征不同亚型的影像学特征。该研究发现，亚型1具有更严重且广泛的临床损害，其特征为总智商分数更低，ADI-R的三个维度——社交、语言、刻板行为分数更高，社交反应量（SRS）表总分更高；而亚型2的临床损害则较轻（图1，A）。在局部功能连接中，亚型1的默认模式网络区域出现明显的局部激活降低，而在边缘系统分布的区域中则表现为过度活跃（图1，B）。在远程功能连接中，亚型1的视觉网络、边缘网络及默认模式网络区域呈现连通性减弱，而在辅助运动区和中扣带回区域则呈现连通性过度增强（图1，D）。亚型2无论是局部功能连接还是远程功能连接，与正常对照组相比几乎无统计学差异（图1，C和E）。在全脑功能连接中，亚型1在大部皮层-皮层下深部核团-皮层中，存在广泛的功能连接异常，表现出不典型的连通性增强与减弱（图1，F）；而在亚型2中，全脑连通性的改变大部分集中在与中扣带回（MCC）相关的神经回路中，呈现出连通性降低（图1，G）。这些研究结果初步表明，具有更严重临床损害的亚型1患者，其大脑整体连通性在广泛区域内存在不典型改变；而临床损害相对较轻亚型2，其发病与表现可能与中扣带回相关的神经环路异常有关。
（图源：PC. Ren, et al., Behavioral
Brain Research, 2023）
为了更进一步探讨并识别不同亚型ASD患者其特征性改变的脑区，研究者使用图论方法，对全脑144个脑区进行分析。亚型1在全局属性特征中与正常对照组相比无明显差异，而在局部效率、聚类系数和度中心性指标中，许多脑区的网络属性降低。亚型2在网络局部属性特征中无明显变化，而在全局属性特征改变则主要为MCC脑区（图2）。这些结果提示，中扣带回功能异常可能与某些临床损害较轻的ASD疾病发生发展相关。随后，研究者提取出MCC的网络属性指标与ADI-R进行相关性分析发现，在亚型1中，MCC的中介中心性指数与ADI-R社交分数呈正相关；在亚型2中，则与ADI-R的语言分数呈正相关（图3）。由此推测，MCC可能同时介导与社交和语言相关的神经环路，并且在不同亚型的ASD中损害模式并不相同。
图2 不同ASD亚型脑网络属性的改变
（图源：PC. Ren, et al., Behavioral Brain Research, 2023）
图3 MCC的中介中心性与ADI-R量表之间的相关性
（图源：PC. Ren, et al., Behavioral
Brain Research, 2023）
最后，研究者通过使用机器学习的方法，融合局部功能连接、远程功能连接、全脑功能连接矩阵及网络属性指标来建立不同亚型的ASD影像模型。影像模型对不同亚型ASD的分类正确率均>75%。更有意义的是，该模型能够对独立的影像数据进行预测，对于亚型1其分类正确率为81.25%，亚型2的分类正确率为66.66%（图4）。
图4 机器学习
（图源：PC. Ren, et al., Behavioral
Brain Research, 2023）李玲/肖乐教授团队这一研究表明，不同临床亚型ASD具有不同的特征性影像学改变，中扣带回及其所涉及的神经环路异常可能是某一类ASD的重要特征性改变。不同亚型的ASD可能在发病机制存在差异。并且，不同亚型的ASD即使出现相同的脑区损害，由此导致的临床表现以及其背后涉及的神经环路机制也可能存在差异。这项工作为探索ASD的分层研究以及寻找其影像学标志提供了另一种思路。李玲教授
（照片提供自：海南医学院儿科学院李玲/肖乐教授课题组）
博士研究生任鹏程和硕士研究生毕庆上为论文的共同第一作者，李玲教授和肖乐教授为共同通讯作者，其余参与作者均为海南医学院在读研究生。该研究工作受到国家自然科学基金，和海南省重点研发科技合作项目的资助。此外，海南省临床医学中心项目和海南省优秀人才团队项目也给予该研究团队支持。主要参考文献
Hong, S. J., Valk, S. L., Di Martino, A.,
Milham, M. P., & Bernhardt, B. C. (2018). Multidimensional Neuroanatomical
Subtyping of Autism Spectrum Disorder. Cereb
Cortex, 28(10), 3578-3588.Zabihi, M., Floris, D. L., Kia, S. M.,
Wolfers, T., Tillmann, J., Arenas, A. L., Moessnang, C., Banaschewski, T., Holt,
R., Baron-Cohen, S., Loth, E., Charman, T., Bourgeron, T., Murphy, D., Ecker,
C., Buitelaar, J. K., Beckmann, C. F., & Marquand, A. (2020). Fractionating
autism based on neuroanatomical normative modeling. Transl Psychiatry, 10(1),
384.Zabihi, M., Oldehinkel, M., Wolfers, T.,
Frouin, V., Goyard, D., Loth, E., Charman, T., Tillmann, J., Banaschewski, T.,
Dumas, G., Holt, R., Baron-Cohen, S., Durston, S., Bölte, S., Murphy, D.,
Ecker, C., Buitelaar, J. K., Beckmann, C. F., & Marquand, A. F. (2019).
Dissecting the Heterogeneous Cortical Anatomyof Autism Spectrum Disorder
Using Normative Models. Biol Psychiatry
Cogn Neurosci Neuroimaging, 4(6),
567-578.Lord, C., Charman, T., Havdahl, A.,
Carbone, P., Anagnostou, E., Boyd, B., Carr, T., de Vries, P. J., Dissanayake,
C., Divan, G., Freitag, C. M., Gotelli, M. M., Kasari, C., Knapp, M., Mundy,
P., Plank, A., Scahill, L., Servili, C., Shattuck, P., . . . McCauley, J. B.
(2022). The Lancet Commission on the future of care and clinical research in
autism. Lancet, 399(10321), 271-334.原文链接
https://doi.org/10.1016/j.bbr.2023.114458欢迎加入前沿资讯交流群，入群方式：
添加小编微信13295818579
备注（姓名-工作单位/院校-研究方向）
（可扫描下方二维码）
入群可免费提供文献下载服务
PNAS：是什么巩固了记忆？
Neuron: 斯坦福大学医学院研究发现机器学习可以帮助研究者高效率且低成本评估癫痫药物疗效
研究发现tDCS可以改善黄斑变性患者的阅读能力
EEG结合VR使得心理情绪状态被“看见”
北京大学研究发现单剂量的哌醋甲酯并不影响ADHD儿童的环境视觉感知
Nature Neuroscience：哈佛大学研究首次发现可以在单个脑细胞中记录长期电活动
研究发现青少年重度抑郁症治疗新方法
JAMA Pediatrics：研究发现电子设备损害婴幼儿大脑认知功能
前沿资讯：科研人必看2023年国自然申请指南“1+2”重大变化
前沿资讯：来看看哪些神经科学领域专家入选“新基石研究员项目”首期资助名单
你对大脑了解多少？央视6集纪录片《大脑深处》为你解密两耳之间的“登月计划”
前沿干货
培训课程
投稿
全文完
所有注明出处的文章，旨在分享、传播，如有侵权，请及时联系我们，我们将尽快处理
喜欢本文记得一键四连
点点赞，点在看，点分享，点收藏！
