这篇文献研究了自闭症谱系障碍（ASD）患者的非典型动态神经结构及其与基因表达谱的关系。该研究使用了隐藏马尔可夫模型（HMM）分析静息态功能性磁共振成像（rs-fMRI）数据，从自闭症脑影像数据交换（ABIDE）中获取数据，揭示了ASD患者在每个扫描时间点的异常神经配置。该研究发现，与典型发育个体相比，ASD患者表现出异常的状态特异性时间特征，包括状态数量、发生次数、平均持续时间和状态间转换概率。这些异常时间特征能够预测ASD患者的沟通困难程度，特别是与默认模式网络和额顶网络负激活以及感觉运动网络、腹侧注意网络和边缘网络正激活相关的时间特征对预测的贡献更高。此外，研究还发现321个基因与ASD的异常动态大脑状态显著相关，这些基因主要富集在神经发育相关通路中。该研究为从时刻到时刻的角度描述ASD的异常神经动态提供了新的见解，并揭示了异常神经配置与基因表达之间的联系。

摘要：

尽管已经明确自闭症谱系障碍（ASD）与非典型动态功能连接模式有关，但在每个时间点上大脑内在活动的动态变化以及与ASD中非典型动态时间特征相关的潜在分子机制仍然不清楚。该研究采用隐马尔可夫模型（HMM），基于自闭症脑影像数据交换（ABIDE）提供的静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据，探索ASD中每个扫描时间点的非典型神经配置。随后，通过偏最小二乘回归和通路富集分析，探索与ASD中非典型神经动态相关的潜在分子机制。从rs-fMRI数据中推断出8种HMM状态。与典型发育个体相比，自闭症谱系障碍患者表现出非典型的状态特异性时间特征，包括状态数量、发生次数、平均持续时间以及状态间的转换概率。此外，这些非典型的时间特征能够预测ASD的沟通困难程度，而与默认模式网络和额顶网络负激活以及感觉运动网络、腹侧注意网络和边缘网络正激活相关的状态具有更高的预测贡献。此外，共发现321个基因与ASD的非典型动态大脑状态显著相关，这些基因主要富集在神经发育相关通路中。该研究为从瞬间到瞬间的角度描述ASD的非典型神经动态提供了新的见解，并揭示了非典型神经配置与基因表达之间的联系。

1. 引言

自闭症谱系障碍（ASD）是一种常见的神经发育障碍，其特征是社交和沟通困难以及行为模式的限制性。尽管以往的研究已经揭示了ASD中大脑连接的异常，但这些异常大多通过静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据发现。rs-fMRI分析通常假设不同脑区之间的内在功能连接（FC）在时间上保持恒定。然而，最近的研究表明，人脑在执行任务和静息状态下均表现出快速且持续的复杂网络活动变化。探索神经动态变化可能有助于该研究理解ASD中大脑连接的异常。

许多研究已经探讨了ASD中大规模脑网络动态的时间组织。在这些研究中，最常用的方法是滑动窗口分析（SWA），通常结合聚类分析来识别重复出现的功能连接模式，称为“动态FC状态”。例如，有研究者报告称，后扣带回皮层和感觉运动皮层之间的非典型动态相互作用与ASD中的社交挑战有关；还有研究发现，自闭症谱系障碍患者表现出更高的全局高连接状态转换概率。此外，结合SWA和多层网络模型，有研究者探讨了ASD连接组中模块动态的变化。尽管滑动窗口方法提供了大脑动态功能连接模式的信息性估计，但它也存在一些局限性。首先，通过聚类分析将不同时间窗口下的协方差矩阵分组为不同状态，忽略了网络波动的时间演变。因此，SWA假设时间窗口之间是时间独立的，这在功能连接波动的时间尺度与窗口宽度不匹配时可能会出现问题。其次，在使用滑动窗口方法时，需要预先定义几个参数（例如固定的窗口宽度和窗口之间的重叠部分）。参数的选择相当随意，不可避免地会影响后续分析（例如，为了最大化信噪比，通常选择足够长的窗口大小，这将无法捕捉快速连接模式）。

隐马尔可夫模型（HMM）是一种生成性概率模型，是描述大脑作为混合动态系统的一种替代方法。HMM能够推断出在不同时间点上反复出现的大脑状态，而无需事先假设大脑区域和时间尺度。每个推断出的状态由多变量正态分布（均值激活和协方差）表征，统计特性变化标志着状态转换的时间点。状态时间进程使该研究能够捕捉每个状态的时间特征。因此，HMM为从空间和时间两个方面描述大脑活动提供了一种视角，不仅揭示了不同的激活模式，更重要的是揭示了不同的功能连接模式。与滑动窗口分析相比，HMM能够检测到大脑神经活动模式在每个时间点的变化。尽管已有研究者使用HMM探索ASD中的神经动态，但他们并未检测基因表达谱如何驱动具有改变时间特征的HMM状态。

大脑活动受到基因调控机制的控制，而大脑基因表达图谱开始填补大脑活动与基因之间的空白。最近，艾伦人脑图谱（AHBA）数据集已被广泛用于探索基因表达与大脑模式之间的关系。整合神经影像学和转录组学数据集将为ASD的病理机制提供见解。例如，有研究将ASD的非典型连接模式与特定ASD相关基因集的区域表达差异联系起来，揭示了具有不同分子信号机制的ASD亚组。早期研究指出，静息态信号波动与神经富集基因的表达有关，并且已报告说，表达parvalbumin和somatostatin中间神经元与功能连接动态有关。然而，与ASD中非典型动态神经配置相关的潜在分子机制仍不清楚。

该研究首先假设ASD中存在广泛的神经动态改变，并且这些改变的时间特征可以预测社交困难。为了验证这一假设，HMM被用于基于纽约大学朗格尼医学中心（NYU）通过自闭症脑影像数据交换（ABIDE）提供的静息态功能磁共振成像数据推断每个扫描时间点的大脑状态。随后评估了ASD和典型发育（TD）之间HMM状态的时间特征差异。该研究进一步假设，具有非典型时间特征的HMM状态的激活与一组神经发育相关基因有关。为了验证这一假设，建立了AHBA基因表达与具有非典型时间特征的HMM状态激活之间的关系，并进行了富集分析，以识别与相关基因集相关的通路和过程。

2. 材料与方法

2.1 参与者

该研究仅关注纽约大学（NYU）的数据集，这是ABIDE-I和ABIDE-II存储库中参与者数量较多且时间点较长的站点之一。所有影像数据经过预处理和质量控制后，最终样本包括120名自闭症谱系障碍患者（平均年龄：13.06岁）和131名典型发育（TD）个体（平均年龄：14.49岁）。有关数据采集、诊断协议和伦理声明的详细信息可在ABIDE官方网站公开获取。参与者的人口统计学信息总结于表1。

表1 参与者人口统计图

2.2 预处理

静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据采用之前已报道的处理流程进行处理。简要概述如下：rs-fMRI数据经过丢弃前十个时间点、切片时间校正、头动校正、归一化、去趋势、滤波去噪以及头动剔除等步骤。排除头动平移或旋转大于3 mm或3°的参与者。预处理后，利用脑网络组图谱提取时间序列，该图谱将大脑划分为246个感兴趣区（ROIs）。这些246个ROI被分配到视觉网络、感觉运动网络、背侧注意网络、腹侧注意网络、边缘网络、额顶网络、默认模式网络（DMN）和皮下区域。随后，将个体参与者的时间序列在时间上进行拼接，形成一个单一的组合序列，用于推断HMM（大小：参与者数量×时间点数量×ROI数量=251×170×246）如图1A所示。最后，对拼接后的时间序列进行标准化处理。

图1 分析流程图

图1：（A） 对功能图像进行预处理，并将时间序列连接起来。从组级联时间序列中推断出具有k个状态的HMM。（B） 每个状态都由多元正态分布（均值μk和协方差∑k）表征。时间信息由状态处于活动状态的时间给出（粉红色框）。（C） 使用了几个状态度量来描述推断状态的时间特征。采用双样本t检验（ASD VS.TD）来识别ASD的非典型状态。Allen Brain Atlas的基因表达数据被分配给Brainnetome Atlas（仅左半球）。偏最小二乘回归用于识别平均活化转录组关联。GWAS发现的非典型状态相关基因和风险基因之间的交集被定义为ASD非典型状态相关的基因。最后，对ASD非典型状态相关基因进行富集分析。

2.3 隐马尔可夫模型（HMM）

HMM假设静息态活动所获得的时间序列可以用有限数量的状态序列来描述。在HMM中，每个状态由一个多变量高斯分布表示，其特征为均值激活（µk）和协方差（Σk）。协方差矩阵编码了在状态激活时各ROI之间的方差和协方差。在此研究中，HMM被应用于拼接后的数据，定义了群体水平的状态，而每个状态的激活时间则对每个参与者具有特异性。

HMM中的状态数量K是一个重要参数。通过探索K从2到20的范围，选择具有最小均值激活相似性的模型来确定最佳状态数量。

2.4 状态的元分析解码

该研究采用Neurosynth系统对每个HMM状态的潜在认知过程进行解码。首先，将状态的均值激活图提交至Neurosynth系统。然后，对每个状态的相关系数进行降序排列，并识别出与每个状态相关性最高的前十五个术语。

2.5 时间特征

定义了几种状态指标来描述推断状态的时间特征。为了计算这些状态指标，选择每个时间点上最可能的后验状态ut，将状态分类为激活或非激活。

获得状态序列后，计算每个参与者的转换概率矩阵，表示从一个状态转换到另一个状态的概率。为了考察ASD中的非典型神经动态，使用两样本t检验比较ASD和TD之间的时间特征差异。此外，基于ASD的非典型时间特征，采用留一法训练线性回归模型以预测自闭症诊断观察量表（ADOS）评分（留一法，1000次置换）。由于9名自闭症患者缺少ADOS临床信息，因此在预测ADOS评分时仅包括111名参与者。

2.6 非典型状态相关基因的识别

采用偏最小二乘回归（PLSR）分析确定具有非典型时间特征的状态激活与所有10,027个基因的转录活性之间的关系。在此过程中，基因表达数据作为状态均值激活的预测变量。PLSR1被视为能够捕捉基因表达在大脑区域间最大方差比例的空间图。随后，采用自助法检验对PLSR1有贡献的基因的显著性。假发现率（FDR）为0.005的基因集被识别为与非典型状态相关的基因。

此外，下载了最新的全基因组关联研究（GWAS）数据，以识别与ASD相关的基因。采用多标记基因组注释分析获取基于基因的p值，p值小于0.05的基因被认为是GWAS发现的ASD风险基因。最后，将与非典型状态相关的基因与GWAS发现的风险基因的交集定义为ASD非典型状态相关基因。

2.7 区域基因表达的估计

从艾伦人脑图谱（AHBA）开源数据集中下载基因表达数据，以填补ASD中非典型状态与转录组之间的空白。从六例成年死后大脑中获取全脑基因表达数据，包含3702个不同的样本。基因表达数据采用已发表的流程进行处理，并将样本分配到脑网络组图谱中，距离小于2 mm的区域被视为有效分配。考虑到AHBA数据中仅包含两名供体的右侧半球组织样本，而左侧半球数据来自六名供体，因此仅使用左侧皮层组织数据。因此，获得了一个包含105个区域×10,027个基因表达水平的矩阵，用于表征这些区域的转录组学特征。

2.7 验证分析

密歇根大学（UM）的数据：ABIDE-I中的样本1用于验证结果的稳定性。此外，该研究分别在纽约大学ASD和TD组中进行了HMM推理，以测试HMM状态的稳定性。

3. 结果

3.1 通过HMM推断的状态

该研究发现，当状态数量K为8时，不同状态之间的相似性最小。因此，从时间序列中推断出了8个HMM状态。这些推断出的HMM状态代表了独特的时空模式的静息态神经活动。每个状态都具有独特的拓扑结构，与状态的均值激活和功能连接（协方差）相关（如图2所示）。进一步利用Neurosynth数据库探索了HMM状态的潜在心理和生理功能。结果显示，状态1和6与视觉相关术语有关；状态2与默认模式网络（DMN）相关术语重叠，例如“自我参照”和“社交”；状态3与认知相关术语有关；状态4与运动相关术语有关；状态5与感觉相关术语有关；状态7与执行功能相关；状态8与言语相关术语有关。

图2 HMM推断的状态

图2：（A） -（H）8个推断状态的平均激活图（第一行），以及它们相应的功能连接（第二行）和Neurosynth解码的潜在心理过程（第三行）。Circos图显示了功能连接的前20个正负边。

3.2 ASD的非典型时间特征

利用HMM获得状态时间进程后，使用状态数量、状态出现次数和平均持续时间来描述推断状态的时间特征，并比较了ASD和TD之间这些时间特征的差异。结果表明，自闭症谱系障碍患者显示出显著减少的状态1和2的数量，而状态5和7的数量显著增加（如图3A所示）。状态1、2和4在ASD中的状态出现次数显著减少，而状态7的状态出现次数增加（如图3B所示）。此外，自闭症谱系障碍患者在状态2中的平均持续时间显著减少，而在状态5和7中的平均持续时间增加（如图3C所示）。

转换概率矩阵显示了从一个状态转换到另一个状态的概率。在该研究中，比较了ASD和TD之间不同状态的转换概率（如图3D所示）。自闭症谱系障碍患者从状态4转换到状态2的转换概率降低，状态4的循环转换概率降低，而状态5和7的循环转换概率增加（如图3E所示）。

图3 时间特征图

图3：（A） -（C）ASD和TD之间的状态数、发生次数和平均寿命（双样本t检验，FDR校正）。（D） 通过双样本T检验（ASD VS.TD）计算ASD和TD.T统计量在不同状态下的转换概率差异。绿色和红色圆圈表示ASD和TD之间的显著差异（p<0.05，FDR校正）。（E） ASD中具有非典型转变概率的州。（F） 使用线性回归预测ASD的ADOS评分（省略一个）。相关系数通过Spearman相关系数计算，p通过置换检验（1000次）计算。（G） 预测模型中每个特征的重要性。

3.3 非典型时间特征预测自闭症特征

为了进一步探讨非典型时间特征是否能够预测自闭症特征，采用留一法框架的线性回归模型，从15个非典型时间特征中预测ADOS评分。结果表明，非典型时间特征可以预测ASD的沟通（COMM）得分（如图3F所示）。为了提高预测模型的可解释性，探索了非典型时间特征的重要性（每个特征的重要性在15个时间特征中进行了归一化）。结果发现，状态7的数量、状态5的平均持续时间以及状态4的循环转换概率在预测ADOS COMM得分中发挥了重要作用（如图3G所示）。

3.4 ASD中非典型状态相关的基因

采用偏最小二乘回归（PLSR）分析，确定具有非典型时间特征的HMM状态的均值激活与基因表达之间的关系。PLSR1分数与非典型状态（状态1、2、4、5和7）的均值激活图显著相关（如图4A-E所示）。置换检验结果表明，PLSR1分数能够显著解释均值激活图的方差（状态2显示出边缘显著水平，p=0.073）（如图4F-J所示）。基于单变量单样本Z检验，发现一组基因对具有非典型时间特征的5个HMM状态的均值激活有显著贡献。进一步将这5个非典型状态相关基因列表的联合定义为非典型状态相关基因（共3469个基因）（如图4K所示）。为了进一步确定先前与ASD相关的基因与非典型状态相关基因之间的关系，识别出1759个与ASD相关的显著基因，这些基因是通过GWAS发现的。通过取非典型状态相关基因与GWAS发现的ASD风险基因的交集，识别出321个基因，这些基因被定义为ASD非典型状态相关基因。

图4 PLSR结果和富集分析图

图4：（A） -（E）所有非典型状态均显示PLSR1评分与平均激活之间存在显著正相关（Pearson相关）。（F） -（J）置换试验结果。置换测试显示，PLSR1评分解释了平均激活图中的显著差异（状态2显示了一个略微显著的水平，p=0.073）。（K） 通过PLSR分析、GWAS鉴定的基因数量及其交集。（L） GO富集分析结果。圆圈的大小表示本体术语中涉及的基因数量，每个圆圈的颜色表示显著性水平。（M） 由ASD非典型状态相关基因构建的PPI网络。（H） 和（O）两个代表性的PPI子网络。每个球体代表一种蛋白质。

3.5 基因本体（GO）富集分析

利用g:Profiler工具，将ASD非典型状态相关基因与基因本体（GO）通路进行比对。经过富集项校正（pFDR<0.05）后，发现ASD非典型状态相关基因在GO分子功能方面富集，例如“蛋白结合”和“PDZ结构域结合”；在GO生物过程方面富集，例如“解剖结构发育”“系统发育”“多细胞生物发育”和“神经系统发育”；在GO细胞组分方面富集，例如“细胞质”“细胞突起”和“质膜包被的细胞突起”（如图4L所示）。

3.6 PPI网络分析

基于321个ASD非典型状态相关基因，进行了PPI网络分析。构建了一个包含341条边的网络，显著高于预期的306条边（如图4M所示）。发现编码ABCE1、MRPL3、RPL11、GRM5和GABRG2蛋白的基因是PPI网络中的前五个关键基因（如图4N所示）。

3.7 验证分析

该研究使用密歇根大学（UM）的数据（ABIDE-I中的样本1）来验证结果的稳定性。此外，还分别在NYU的ASD组和TD组内进行HMM推断，以测试HMM状态的稳定性。结果表明，HMM状态在不同数据集之间是稳定的。

4. 讨论

利用隐马尔可夫模型（HMM）推断和富集分析，该研究阐明了自闭症谱系障碍（ASD）中静息态大脑动态活动的异常特征及其与基因表达的关系。具体而言，该研究识别出8种HMM状态，这些状态代表了静息态神经活动的独特时空模式。自闭症谱系障碍患者表现出广泛的异常大脑状态动态特征，包括状态数量、状态出现次数、平均持续时间以及状态间的转换概率，这些异常时间特征能够预测自闭症诊断观察量表（ADOS）的沟通（COMM）得分。具有较高预测贡献的状态与默认模式网络和额顶网络的负激活以及感觉运动网络、腹侧注意网络和边缘网络的正激活相关。此外，共识别出321个基因与ASD非典型状态的激活相关。富集分析显示，这些ASD非典型状态相关基因在多个与ASD相关的术语中富集，例如解剖结构发育和系统发育。这些发现基于静息态fMRI数据揭示了ASD中的异常动态神经配置，有助于从整合的角度理解ASD的具体机制。

静息态大脑活动已被证明可以组织成多个大规模网络。这些大规模网络之间的动态相互作用对于认知和行为至关重要，其时间特征是非线性和复杂的，时间尺度在亚秒级别。与传统的滑动窗口分析方法相比（例如参数化时间依赖信息、灵活性和时间敏感性），HMM已成功应用于描述网络动态的结构。在以往的静息态fMRI研究中，HMM识别出12种快速瞬态大脑状态，这些状态被组织成两个元集合（认知和感知），表明大脑倾向于在这些集合内循环。然而，HMM状态的数量、均值激活和功能连接依赖于数据的结构，这可能导致从不同数据集中获得的HMM状态存在潜在差异。在该研究中，识别出的8种HMM状态与不同的心理和生理功能相关。值得注意的是，正功能连接主要集中在默认模式网络内部以及默认模式网络与其他网络之间，而负功能连接主要集中在默认模式网络与腹侧注意网络之间。这与以往的研究一致，即默认模式网络在静息态时最为活跃，而注意力网络与默认模式网络之间存在强烈的负时间相关性。重要的是，HMM为评估神经动态提供了一种强有力的方法，尤其是在那些与功能连接改变相关的神经系统疾病中。

自闭症谱系障碍通常被解释为全球信息处理受损的结果。此外，大规模网络之间的动态相互作用在该研究的认知和神经信息处理中起着重要作用。因此，ASD中广泛的异常神经动态可能与沟通困难有关。成功的沟通不仅依赖于对传入信息的处理，还需要有效地向他人发送信息。因此，大规模网络之间的广泛异常动态相互作用可能与ASD中的沟通障碍有关。鉴于这些观察结果，该研究的发现为探索神经动态以理解ASD的生物学机制提供了实证支持。

ASD中的异常神经动态可能由多种因素导致，例如遗传、分子和神经异常。人类影像遗传学的最新进展为探索与大脑功能或结构测量相关的基因提供了见解。利用偏最小二乘回归（PLSR）分析，该研究发现皮层加权基因表达模式与HMM状态的激活显著相关，并进一步识别出321个显著加权基因。富集分析显示，ASD非典型状态相关基因在多个本体论术语中富集，包括PDZ结构域/蛋白结合、发育过程、细胞质、细胞突起等。特别是，一些与神经发育相关的术语显示出显著性。ASD是一种早期神经发育障碍，因此在本体论术语中出现神经发育相关术语并不令人惊讶。另一方面，这些发现可能归因于全基因组关联研究（GWAS）的结果，因为该研究使用了非典型状态相关基因与GWAS发现的风险基因的交集作为ASD非典型状态相关基因。尽管目前缺乏“自闭症特异性”基因的充分证据，但该研究提供了一个潜在的视角，以整合ASD的多个层面。该研究的结果扩展了ASD中分子通路的新兴图景，这些通路对应于大脑功能测量，并表明ASD非典型状态相关基因值得进一步研究，以扩大对ASD检测的启示。

通过蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析，该研究识别出前五个关键基因。尽管这些基因中的每一个可能都不会单独决定生物通路，但它们经常涉及神经发育相关的通路或状况，例如神经系统发育、氯离子通道活性和GABA-A受体活性以及突触可塑性。因此，这些基因可能在ASD的病理机制中发挥重要作用。例如，GRM5是一种大脑中的谷氨酸受体，它在突触可塑性和调节突触兴奋性方面发挥作用。基于动物模型的先前研究表明，GRM5阳性变构调节剂可以逆转NMDA受体拮抗剂的负面行为效应，包括刻板行为和感觉运动门控缺陷。刻板行为和感觉异常在ASD中常见。此外，GRM5已被证明参与神经免疫功能，并在小胶质细胞上表达[55]。ASD患者额叶皮质中观察到小胶质细胞密度增加[56]。此外，据报道，GRM5中的单核苷酸多态性在预测ASD的诊断方面也有最大的影响[57]。因此，GRM5可能是ASD的潜在病因靶点之一，值得进行随访分析。未来的研究还需要探索这些基因在ASD中的因果关系。

目前的研究有几个局限性。首先，纽约大学数据集的时间点数量为170个，时间点数量少可能会影响HMM状态的鲁棒性和泛化能力。因此，未来的研究应该在具有更大样本量和时间点的数据集中进行。其次，尽管该研究将ASD非典型状态的激活与转录数据联系起来，以加深该研究对ASD分子机制和非典型神经动力学之间关系的理解，但转录神经影像学关联研究无法提供任何因果关系的证据，因为这仅基于相关性。第三，转录数据是从六个死后大脑中获得的，该研究的分析中只使用了左脑半球，因此，小样本量和半球的选择可能会使研究结果产生偏差。

5. 结论

总体而言，该研究通过隐马尔可夫模型（HMM）揭示了自闭症谱系障碍（ASD）中的非典型神经动态特征，并将具有非典型时间特征的HMM状态的激活与基因表达水平联系起来。研究发现，自闭症谱系障碍患者表现出广泛的异常大脑动态特征，这些特征可以预测自闭症诊断观察量表（ADOS）的沟通（COMM）得分。此外，富集分析表明，ASD非典型状态相关基因主要富集 在蛋白结合、发育过程和细胞突起等方面，表明多条通路共同参与了ASD中非典型大脑动态的形成。该研究为从瞬间到瞬间的角度描述动态神经活动提供了新的见解，并有助于该研究理解大脑基因表达如何捕捉具有非典型时间特征的HMM状态的激活。

未来的研究需要进一步探索这些基因在ASD中的因果效应，并在更大的样本量和更长时间序列的数据中验证这些发现。此外，结合多组学数据（如蛋白质组学、代谢组学）可能会为ASD的病理机制提供更全面的理解。

精读分享

主题内容：

数据：该文献处理的数据集是自闭症脑影像数据交换（Autism Brain Imaging Data Exchange, ABIDE）中的纽约大学（NYU）数据集。ABIDE是一个公开的神经影像学数据库，专门用于自闭症谱系障碍（ASD）的研究，包含了大量ASD患者和典型发育（TD）对照组的静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据。

方法：

该文献采用了一系列复杂而系统的方法来处理自闭症脑影像数据交换（ABIDE）中的纽约大学（NYU）数据集。首先，对静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据进行预处理，包括丢弃前十个时间点、切片时间校正、头动校正、归一化、去趋势、去噪和滤波等步骤，以减少运动伪影和噪声的影响，并确保数据质量。随后，利用脑网络组图谱将大脑划分为246个感兴趣区（ROIs），并将其分配到不同的功能网络中。接着，将所有个体的时间序列在时间上进行拼接，形成一个组合序列，并对其进行标准化处理。在此基础上，采用隐马尔可夫模型（HMM）分析，从静息态fMRI数据中推断大脑状态，识别出各个状态的时空特征，并利用Neurosynth数据库对状态进行解码，识别其潜在的心理和生理功能。此外，通过分析状态数量、状态出现次数、平均持续时间和状态转换概率等时间特征，比较自闭症谱系障碍（ASD）组和典型发育（TD）组之间的差异。同时，从艾伦人脑图谱（AHBA）下载基因表达数据，结合偏最小二乘回归（PLSR）分析，评估状态激活与基因表达之间的关系，并识别出与非典型状态相关基因，进一步进行基因本体（GO）富集分析。最后，使用密歇根大学的数据集进行验证分析，以评估结果的稳定性。这些方法的综合应用，为揭示ASD的神经动态特征及其与基因表达的关系提供了有力支持。

结果：

该研究通过分析大规模多中心数据集（ABIDE II）中的 576 名受试者（288 名自闭症谱系障碍 [ASD] 患者和 288 名典型发育 [TD] 对照）的 T1 加权结构磁共振成像（sMRI）数据，利用缩放子轮廓模型主成分分析（SSM-PCA）技术，识别出一个稳健的 ASD 相关灰质体积模式。该模式主要涉及丘脑、豆状核、海马旁回、眶额叶皮层和小脑等脑区，其表达与 ASD 患者的社交反应量表（SRS）和社交沟通问卷（SCQ）评分显著相关，提示与社交障碍密切相关。进一步验证表明，该模式在另一个独立数据集（ABIDE I）中同样能够显著区分 ASD 组和 TD 组，并与 SRS 和 SCQ 评分呈正相关，显示出良好的稳健性。此外，研究还发现该模式在不同年龄阶段的适用性存在差异，其在儿童和成人中的表达效应为中等，而在青少年中效应较小。尽管青少年组未达到统计学显著性，但效应量分析表明该模式在儿童和成人中具有较好的诊断效果。

挑战与未来展望：

挑战：该文献在研究自闭症谱系障碍（ASD）的神经动态特征及其与基因表达的关系时，面临了一些挑战。首先，研究使用的时间点数量有限，这可能影响对大脑动态活动的全面捕捉，进而限制了隐马尔可夫模型（HMM）状态分析的稳健性和普适性。其次，样本量和数据来源的局限性，尤其是基因表达数据仅来自少量死后大脑样本且仅涉及左侧半球，可能对结果的可靠性和普适性产生影响。此外，尽管研究揭示了基因表达与大脑活动的关联，但这种关联性分析无法确定因果关系，难以明确基因表达变化是否是导致ASD神经动态异常的原因。ASD的高度异质性和复杂的神经动态特征也给研究带来了困难，当前方法可能难以充分捕捉个体间的差异和区分不同的ASD亚型。

未来展望：未来的研究可以通过扩大样本量和增加时间点来提高分析的稳健性，同时结合多组学数据（如蛋白质组学、代谢组学）进行综合分析，以更全面地理解ASD的病理机制。此外，利用基因编辑技术、动物模型或细胞培养等方法验证ASD相关基因的功能，探索其在ASD中的因果作用，将是一个重要的发展方向。开展纵向研究以跟踪ASD患者在不同发育阶段的变化，以及加强跨学科合作以整合不同领域的技术和方法，也将有助于深入研究ASD的动态发展过程和个体化特征。

总结：

这篇文章通过分析大规模多中心数据集（ABIDE II）中的 576 名受试者（288 名自闭症谱系障碍 [ASD] 患者和 288 名典型发育 [TD] 对照）的 T1 加权结构磁共振成像（sMRI）数据，利用缩放子轮廓模型主成分分析（SSM-PCA）技术，识别出一个稳健的 ASD 相关灰质体积空间协方差模式。该模式主要涉及丘脑、豆状核、海马旁回、眶额叶皮层和小脑等脑区，其表达与 ASD 患者的社交反应量表（SRS）和社交沟通问卷（SCQ）评分显著相关，提示与社交障碍密切相关。进一步验证表明，该模式在另一个独立数据集（ABIDE I）中同样能够显著区分 ASD 组和 TD 组，并与 SRS 和 SCQ 评分呈正相关，显示出良好的稳健性。此外，研究还发现该模式在不同年龄阶段的适用性存在差异，其在儿童和成人中的表达效应为中等，而在青少年中效应较小。尽管如此，效应量分析表明该模式在儿童和成人中具有较好的诊断效果。该研究的发现为 ASD 的神经解剖学机制提供了新的见解，并可能为未来的干预措施提供依据。然而，研究也存在一些限制，例如样本的异质性l、缺乏更年幼样本的分析以及横断面研究设计等，未来需要进一步探索 ASD 相关模式在更广泛人群中的适用性，并深入研究其潜在的神经生物学机制。

参考文献

Shan X, Wang P, Yin Q, et al. Atypical dynamic neural configuration in autism spectrum disorder and its relationship to gene expression profiles. Eur Child Adolesc Psychiatry 2025;34(1):169–179.

解读成员 | 苏亚涛

审核成员 | 张航

排版成员 | 张菲

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