摘要

过去五十年来，大量证据表明精神分裂症患者存在脑结构和代谢方面的改变。本文综述了这些研究成果，重点关注那些传统上被认为反映突触棘密度或突触活动的指标，并探讨其对理解精神分裂症中突触密度降低的意义。通过文献检索，筛选出涉及慢性或初发精神分裂症患者及具有高度遗传或临床精神病风险人群的荟萃分析及相关研究，共纳入18项荟萃分析，涵盖总计超过5万名受试者，所采用的手段包括：结构性磁共振成像（MRI）测量的脑回折指数、灰质体积、灰质密度及皮层厚度，神经突触方向弥散与密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI），区域性葡萄糖代谢的正电子发射断层扫描（PET），以及基础代谢物N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate）的磁共振波谱（MRS）检测。同时回顾了离体突触学指标与结构性MRI及突触蛋白2A（synaptic vesicle glycoprotein 2A，SV2A）PET影像学之间的前临床相关性研究。研究结果表明，精神分裂症患者较对照组表现出灰质体积和皮层厚度降低、灰质萎缩加速、异常的脑回折模式，以及特定脑区SV2A水平和代谢指标降低（效应量范围约为−0.11至−1.0）。受影响的关键脑区主要包括额叶、前扣带皮层、颞叶皮层及海马区。尽管在从突触改变角度解读上述发现时存在若干局限性，但结合尸检研究结果，证据支持精神分裂症部分脑区存在突触密度降低的观点。然而，目前仍有多处证据空白，特别是SV2A相关发现是否能推广至其他研究队列尚待进一步验证。

1 引言

精神分裂症通常是一种慢性且致残的精神疾病，表现出阳性症状（如妄想、幻觉等精神病性症状）、阴性症状（如快感缺失、社交退缩）以及认知功能障碍（如工作记忆和执行功能受损）。通常，阳性症状的出现晚于认知和阴性症状。

过度的突触丧失被假设为导致该疾病的机制之一，且可能在疾病过程中发生，进而促成长期残疾。这一机制有望解释精神分裂症的病理生理学、流行病学及临床表现的多方面特征。

目前支持精神分裂症中突触密度降低假说的体外证据主要有两方面。首先，利用精神分裂症患者脑组织的尸检研究，检测突触标志物，包括突触囊泡蛋白（synaptophysin）蛋白及mRNA水平，突触囊泡蛋白被视为体外突触密度的金标准标志物。荟萃分析显示，精神分裂症患者的扣带回皮层、额叶皮层及海马区的突触囊泡蛋白水平显著低于对照组。此外，突触后致密区（postsynaptic density）的标志物在多个脑区中同样表现为显著降低。使用电子显微镜及手工计数的方法也显示皮层脑区的突触棘数量减少。

其次，采用患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）培养的神经元模型，研究精神分裂症相关的突触标志物，通常相较于非同源对照株系。结果显示神经元分支和突触形成受损，并有证据显示精神分裂症基因型相关的体外突触过度消除现象。

尽管上述发现提供了精神分裂症中突触标志物降低的证据，但尚不清楚这是否在体内同样存在。为此，本文旨在综述和评述体内神经影像学研究成果，这些研究潜在地反映了突触密度或突触活动的相关信息，借以探讨精神分裂症脑部改变的本质，及其是否伴随突触密度降低。重点考察利用MRI进行的结构影像学手段，包括脑回折指数、灰质体积、灰质密度和皮层厚度等指标，因为这些指标的变化被解释为精神分裂症中突触丧失的间接反映。

首先聚焦慢性精神分裂症患者的研究结果，随后讨论首发精神病病例及具高遗传和临床风险个体的相关发现，并尽可能回顾现有的纵向研究数据。进一步，概述区域性葡萄糖代谢的正电子发射断层扫描（PET）影像学结果，以及精神分裂症患者神经元代谢功能的MRS测量成果。最后，本文回顾了精神分裂症中突触蛋白2A（SV2A）的PET影像学研究，指出当前研究的未解问题，并提出未来研究方向。

图1 体内神经影像学方法概览

方法

通过PubMed和Google Scholar数据库进行了系列文献检索（检索时间范围为1966年1月1日至2022年3月31日），并辅以文献参考列表的手工查找。主要筛选了最新的荟萃分析，并对每种影像学方法的发现的规模和一致性进行了总结，概述请见图1。若无荟萃分析，则选择最新的系统综述，若系统综述也无，则纳入目前规模最大的研究。检索词及重要文献数量见补充材料。效应量定义为：Hedges’ g或Cohen’s d绝对值小于0.2为小效应量，位于0.2至0.5之间为中等效应量，大于0.5为大效应量。

脑回折指数（Gyrification and gyrification index）

脑回折是大脑皮层的折叠，形成特征性的脑回（gyri）和脑沟（sulci），通过增加脑表面积与体积比，提高神经元数量及其通讯效率。脑回折指数（GI）定义为完整（折叠后）皮层轮廓长度与脑表面（平滑）长度的比值，GI越高表示皮层折叠越明显。

迄今为止唯一关于GI的荟萃分析发现，精神分裂症患者在额颞叶区域的局部GI低于对照组，效应量较小（Hedges’ g = −0.2）。但该分析仅纳入2010年至2020年间的6个横断面患者队列数据，且有研究未纳入显示精神分裂症GI升高的证据。这些不一致至少部分可能由疾病阶段差异解释：年轻患者（通常为首发期）及精神病高风险者主要表现为额叶GI升高，而慢性病患者则多表现为GI降低。此外，纵向研究显示同一患者中GI随精神病持续时间下降。所以精神分裂症早期GI升高，继而慢性阶段下降，可能解释不同研究间的矛盾。

GI变化如何反映突触变化？突触密度受到突触发生（synaptogenesis）与突触丧失的平衡影响，也受突触棘动力学如重塑和稳定的影响。神经发育早期突触生成速率快于丧失，导致出生后突触密度显著增加，至幼儿早期趋于稳定。随后突触修剪过程超过突触生成，致使突触密度在20多岁后下降，约40岁后趋于平台期，且不同脑区发展时序不同，高级脑区如前额叶成熟较晚。两项超过1100名3-83岁健康个体的研究发现GI在约3岁时最高，成年期逐渐下降，趋势与突触密度变化相似。突触修剪可能释放脑沟与脑回间的牵连，导致脑沟拓宽和脑回峰高。计算模型表明灵长类动物的皮层折叠由迁徙轴突间突触连接产生的机械张力决定，此“张力机制”被认为是神经发育中皮层折叠的关键。这一过程在精神分裂症中可能被放大，解释了疾病进展中GI减少的纵向观察。

灰质体积与皮层厚度

精神分裂症群体研究。过去30年中，超过500项结构MRI研究纳入超过3.8万名志愿者，比较精神分裂症患者与健康对照的脑体积差异。这些发现已在多项综合荟萃分析中整合。比较通常基于解剖学定义的兴趣区体积或基于体素的全脑分析，前者有利于具体结构假设验证，后者不受解剖区界限限制，更能揭示全脑及脑区内差异分布。

2019年，Kuo和Pogue-Geile对慢性精神分裂症患者与健康对照的脑容量进行了荟萃分析，结果见下表（表1）。分析发现患者侧脑室和第三脑室体积显著增大，颅内总体、脑总量及灰质体积明显减小，双侧额叶、前额叶、上颞回、海马、梭状回及左岛叶体积均减小。脑室体积增加被普遍认为反映灰质及其他结构体积减少，因为已有证据显示精神分裂症患者颅内总体积并未增加。

这一结果与Glahn等人的一项基于坐标的体素灰质密度荟萃分析一致。该研究汇集1195名患者和1262名对照数据，发现患者在双侧岛叶、前扣带回、左海马旁回、中额回、后中央回及丘脑灰质密度显著降低。有意思的是，分析中15项研究数据显示部分脑区（如双侧壳核及右尾状核顶部）灰质密度升高。考虑到多数患者长期服用抗精神病药物（且所有此类药物均作用于表达丰富于纹状体的D2受体），这可能是抗精神病药物的作用所致。

为排除抗精神病药对灰质形态的潜在干扰，Gao等人于2018年汇总了15项结构MRI研究，共486名无药物治疗患者与485名健康对照。分析发现无药物患者在左梭状回、左下额回、右上颞回和左抬头回灰质体积显著降低，这些区亦与含药物患者的荟萃分析结果重叠。不同的是，无药物组患者纹状体无增大，但右舌回和右侧上额回（眶额区）体积有增大趋势。需注意的是，该研究中的无药物患者未必均为用药初治患者，部分患者是用药后停药清洗期，之前用药仍可能影响结果。综合来看，精神分裂症患者主要表现为皮层及部分皮层下灰质体积减少，同时有少数区域出现灰质体积适度增加。

上述研究多针对慢性患者，这引发了灰质体积改变是疾病早期即出现还是晚期才显现的疑问。Brugger和Howes的研究显示，首发精神病患者较对照表现脑室体积显著增大，杏仁核、前扣带皮层、额叶、海马、颞叶及丘脑体积均显著较小（详见表1和图2）。总体结果表明精神分裂症多脑区灰质体积减少，尤以额叶和颞叶为主，且首发期即可见此改变，且排除长期抗精神病药物的混杂影响。进一步问题为遗传和临床高风险人群是否存在脑部体积异常。

精神分裂症家族及遗传高风险人群研究

精神分裂症患者的一度亲属可能携带与该病相关的遗传风险变异，且多处于相似环境。2019年，de Zwarte等人发现，在校正颅内体积后，精神分裂症患者一度亲属与健康对照相比，其总体脑容量（Cohen’s d = −0.16，q < 0.05，经校正）、大脑皮层灰质总体（d = −0.11，q < 0.05）、大脑白质总体（d = −0.12，q < 0.05）、以及小脑灰白质体积（均d = −0.09，q < 0.05）均显著降低。唯一的皮层下亚区为丘脑，显示灰质体积显著减小（d = −0.13，q < 0.05）。其他兴趣脑区体积未见显著差异，包括多项荟萃分析中精神分裂症患者表现异常的区域。需要指出的是，Zwarte等人虽然测量了整体皮层灰质，但未细分皮层亚区域。

表1. 精神分裂症/精神分裂症高风险人群相较于健康对照在脑区灰质体积结构性MRI研究结果汇总（除非另有说明），来自近期荟萃分析，给出效应大小（“-” 表示精神分裂症组较低）。

2020年，Saarinen等人采用体素层面（voxel-wise）的方法，研究了精神分裂症患者一级亲属相较于健康对照的脑体积差异。该研究总体样本量较小（885名一级亲属对比775名健康对照），低于Zwarte等人的荟萃分析。与 Zwarte等人上述结果不同，该基于体素的研究未发现一级亲属与对照组在灰质体积上存在显著差异。然而，相较于 Zwarte等人的分析，体素层面分析需要调整更多的自由度，加之样本量较小，导致该分析可能统计检验能力不足（即统计效能不足）。

另一种方法是研究携带已知与精神分裂症相关遗传风险变异的个体，例如22q11.2缺失综合征携带者。2020年，Rogdaki等人发表了一项关于携带22q11.2缺失综合征（DS）个体脑体积异常的荟萃分析。结果显示，22q11.2 DS个体相较于对照，在额颞叶区域的平均脑体积显著降低（见表1）。然而，该荟萃分析样本中包括了患有精神分裂症及共病神经精神疾病的个体，因此疾病因素可能对结果产生影响。

综上，迄今为止针对具有家族及/或遗传精神分裂症风险个体的荟萃分析显示，其多项脑区灰质体积均较健康对照降低，包括整体皮层灰质，但在体素层面未发现显著差异，且效应大小普遍小于精神分裂症患者组。这表明精神分裂症中灰质体积降低部分具有遗传性成分，但仍存在与疾病特异相关的灰质差异。

关于临床高风险（CHR）人群的研究。临床高风险指符合特定临床标准（如亚阈值阳性精神病症状及功能障碍），表明其在未来数年内发展为精神分裂症的风险显著增加。

2021年，Fortea等人采用一种结合灰质体积和表面形态学（皮层厚度）测量的创新分析方法，对满足临床高风险标准的个体皮层灰质进行荟萃分析。该方法利用t值映射和峰值坐标整合了体积和表面形态学研究结果。研究未发现结合后的灰质体积与皮层厚度指标在临床高风险组与对照组之间存在统计学显著差异。

关于皮下核体积，ENIGMA工作组2021年对1792名临床高风险个体与1377名健康对照的资料进行了大规模分析，亦未发现两组间皮下核体积差异。不过，值得注意的是，在临床高风险组内部，灰质体积存在显著差异。Fortea等人的荟萃分析显示，随后转归为精神病障碍（主要为精神分裂症）的临床高风险个体，与未发生疾病转换的同组成员相比，右侧颞叶（效果值g = −0.38）及前扣带/副扣带皮层（g = −0.39）灰质量显著较低（见表1）。此结果提示，额颞叶区域的灰质减少与精神分裂症的前驱期相关，而非仅反映亚临床症状，显示其对疾病发展的特异性。

关于纵向结构成像研究。鉴于慢性精神分裂症患者灰质体积降低效应大小明显大于首次发作患者（见表1），关键问题在于这些结构性脑改变是否具有进行性。此外，其他可能解释如队列效应也不可忽视。例如，首次发作患者队列中包含部分病情恢复且稳定的亚群体，他们往往未包括在慢性病患研究中。这一亚群可能灰质改变较轻微，但尚未充分验证。如果属实，慢性患者研究未包含预后良好者可能解释其灰质变化幅度大于首次发作患者的现象。为解决该问题，纵向研究通过对同一主体随时间的灰质体积变化进行测量。

2012年，Vita等汇总了813名精神分裂症患者及718名健康对照的纵向数据，发现精神分裂症组在整体皮层灰质及多处脑区（包括左侧上颞回、左侧前上颞回、左侧Heschl回、左侧计划叶区及双侧后上颞回）表现出统计学显著的体积减退。如图3所示，该差异较为微小，表现为精神分裂症组平均每年比对照组多0.5%的总灰质丢失。

上述研究表明精神分裂症患者随时间灰质体积减退较健康对照显著加剧，但因多为慢性患者样本，尚不清楚该过程是否从病情早期即存在。Gallardo-Ruiz等的一项系统综述聚焦首次发作患者研究，发现从首次发作起，额叶、颞叶（尤其是上颞回）、顶叶及多处皮层下区域均表现出进行性灰质体积减少。同样，2012年Vita等进一步时间分析显示，首次发作精神病患者脑灰质体积下降尤为显著，主要涉及额叶、颞叶、顶叶及左侧Heschl回，且与健康对照比较具有统计学意义。针对临床高风险人群，2021年Merritt等系统综述亦发现，经历精神病体验者存在区域性灰质体积进行性减少，改变最显著于颞叶、额叶、扣带及顶叶皮层。

关于抗精神病药物使用与体积学发现。荟萃分析表明，抗精神病药物暴露程度越高，精神分裂症组与对照组间灰质体积差异越大，适用于横断面和纵向研究（详见补充材料讨论）。然纵向研究中经调整抗精神病药物暴露后，显示抗精神病药物并不能完全解释精神分裂症中过度的脑体积变化。

总体而言，纵向研究证实精神分裂症患者相较于健康对照存在额颞叶区域灰质体积的持续进行性减少，且该变化从早期病程即显现，抗精神病药物使用可能对其有所影响，但尚需进一步研究探讨其他因素对这些过度变化的可能贡献。迄今多项大型纵向研究均支持精神分裂症灰质体积损失超出药物因素所能解释的范围。

图2 首次发作精神病患者与健康对照组脑体积差异。首次发作精神病患者与健康对照组之间脑区体积差异的荟萃分析结果，经过授权后改编自Brugger和Howes（2017）。ACC：前扣带皮层。

皮层厚度

皮层厚度指的是从大脑皮层表面垂直方向上灰质的厚度范围，界定于表面的软膜（pia mater）和下方的白质之间。皮层厚度在不同脑区存在区域差异，范围从1毫米（通常在布罗德曼区3）到4.5毫米（一般在布罗德曼区4）。2018年，van Erp等人对精神分裂症患者的皮层厚度和表面积异常进行了荟萃分析。汇总了4474名精神分裂症患者和5098名健康志愿者的数据。结果发现，精神分裂症患者的皮层较健康对照组更薄（右/左半球：效应量d = -0.52 / -0.53），特别是在前额-颞叶区域（d < -0.40）。具体而言，最大负效应量出现在梭状回（右d = -0.54，左d = -0.49）；上颞回（右d = -0.44，左d = -0.44）；中颞回（右d = -0.38，左d = -0.44）；下颞回（右d = -0.44，左d = -0.45）；左侧上额回（d = -0.43）；右侧操作部（d = -0.42）和岛叶皮层（右d = -0.41，左d = -0.41）。除了左上额回的发现外，大部分前额-颞叶区域的差异在控制总体皮层厚度后仍保持统计学显著，表明精神分裂症患者的皮层厚度降低主要表现在前额-颞叶区域。此外，年龄增加与两侧颞极皮层厚度呈负相关，这一关系在精神分裂症组中比健康对照更强，提示精神分裂症患者存在一个渐进性的皮层变薄过程，这与前述纵向灰质体积丧失的证据相一致。

正如本综述其他部分所指出的，MRI结果不仅受脑结构影响，还可能受多种因素影响，解读时需谨慎。针对皮层厚度，Weinberger和Radulescu等人指出，MRI中表明皮层厚度降低的发现可能实际上反映的是髓磷脂增加，这会降低T1时间，从而影响MRI测量。因此，必须认识到精神分裂症中皮层厚度降低可能反映的是脑中其他组成部分的变化，而非单纯的灰质差异。

神经突起方向分散和密度成像

神经突起方向分散与密度成像（Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging，NODDI）是一种扩散加权MRI技术，可区分灰质和白质中的微观结构成分。它可用于灰质区的成像，提取如神经突起密度指数（Neurite Density Index，NDI）和方向分散指数（Orientation Dispersion Index，ODI）等指标。NDI通过对神经突起内空间的建模来表征神经突起的密度，而ODI则通过建模轴突之间的空间，计算神经突起、细胞膜、胞体和胶质细胞的角度变化。

自2012年该方法首次发表以来，仅发现一项研究使用该方法研究慢性精神分裂症患者的灰质微结构。该研究发现患者在颞极、前海马回及海马区的NDI较健康对照组降低。其他涉及精神病性障碍的研究也报告，在前扣带皮层和内侧额回发现ODI降低，在侧前额叶皮层、上/内侧额回、中央回、上颞回和中颞回发现NDI降低。然而，由于这些研究中包含部分情感性精神病患者，故解读时需谨慎。另一项针对初发精神病患者且正在用药的研究，专注于海马区，未发现ODI或NDI差异。

综上，这些研究提示精神分裂症可能伴有灰质微结构的异常，但目前存在不一致之处。还需进一步研究以验证这些发现，并探讨抗精神病药物等混杂因素的潜在影响。尽管如此，NDI降低在一定程度上可能反映突触前/后元件的减少，但NDI并非直接的突触测量，变化亦可能反映其他微结构组件的改变，如髓鞘化轴突的密度降低或萎缩。

图3 精神分裂症患者相较于健康对照在多个脑区灰质体积的年度百分比变化估计值，基于19项纵向研究的荟萃分析，包含813名患者和718名对照的数据。经Vita等人许可转载。

结构性MRI发现总结及其意义的思考

荟萃分析显示，与健康对照相比，精神分裂症患者的皮层和皮层下灰质体积及皮层厚度较低，效应量为小至中等，尽管绝对体积差异较小（额颞叶区域约7%，全脑灰质约2%。灰质变化呈进行性，且从疾病早期开始。此外，临床高风险群体中的灰质丢失与后续精神病转归相关。除了抗精神病药物治疗外，还有多种潜在混杂因素需要考虑，包括精神分裂症患者中物质滥用率较高以及躯体和精神共病发生率较高，这些可能影响研究结果，但荟萃分析中未找到支持其影响的证据，因此这些因素对结果贡献多少尚不明确。方法学上的考虑也十分重要，除前面提及外，精神分裂症患者在扫描时比健康对照更易出现运动伪影。尽管有多种方法用于修正运动影响，但微小的运动差异难以完全校正，可能导致病例与对照间的差异。此外，荟萃分析中约80%的研究使用了1.5特斯拉扫描仪，相比3特斯拉扫描仪可能低估体积差异。

解读结果的另一个重要因素是性别是否影响结论。虽然研究通常控制了患者与对照的男女比例，但多数研究仍包括更多男性参与者。男性平均脑总量较女性大，且在体积和密度上存在区域差异。部分研究指出，性别可能对精神分裂症某些脑区的灰质差异有影响，但对其他区域则无明显作用，强调了神经影像研究中性别因素的调查和控制重要性。

尽管存在上述问题，这些MRI指标在细胞水平上反映了什么？

尽管大量人类MRI研究测量了灰质参数，关于MRI灰质指标由哪些细胞成分构成的研究却寥寥无几。Bennett基于文献综述给出了1立方毫米人类皮层灰质成分的估计，汇总于图4。该估计显示轴突和树突占灰质的最大比例，而突触体积相对较小（约占6%）。需要注意的是，这些是平均灰质的估计值，可能因脑区不同而异。另外，人类某些结构（如轴突侧枝体积）数据缺乏，故采用如猫等其他物种数据进行估算。

另一个相关问题是，细胞结构的哪些变化可能导致灰质体积变化？很多研究通过动物模型进行了探讨。Kassem等人利用应激（已知会引起脑结构改变）在小鼠中进行MRI研究。他们发现应激导致部分脑区灰质体积损失约10-15%，但细胞数无丢失，突触棘密度和树突体积下降。灰质体积变化与树突体积变化直接相关。另一研究使用小鼠的听觉恐惧条件学习范式，显示对应脑区内突触棘密度和灰质体积均增加，两者高度相关（图5），但细胞核密度与灰质体积无显著相关。R²约为0.2，表明约20%的MRI信号变异与突触棘密度相关。类似结论亦出现在其它物种研究中。例如，非人灵长类动物中风模型研究显示MRI灰质体积降低及相应区域突触标记水平下降，而无细胞丢失。

以上研究均为横断面，未反映MRI信号随时间的动态变化。为此，Asan等人采用纵向神经影像结合两光子活体成像（2pii）研究小鼠灰质体积及细胞成分随年龄变化。小鼠在12周内3次接受结构MRI和2pii检测，2pii测量细胞缩小/扩张、细胞核计数及密度、细胞核间距（细胞聚集）及平均细胞核体积（转录活性标志）。结果显示，灰质体积随时间减少，但细胞数变化与整个皮层层次的灰质体积无明显相关，类似于人类影像学结果。不幸的是，该研究未报告突触密度或体积数据。

一个重要的方法学考虑是，动物在MRI研究中通常处于麻醉状态，而人体研究中则不是，并且在其他研究中动物会被物理束缚。这两个因素都减少了可能影响人体影像的运动伪影的出现。未能找到在同一动物体内同时量化突触前与突触后成分以及灰质体积的研究。未来进行这类研究将有助于全面量化灰质体积测量与突触测量之间的关系。尽管目前转化性证据有限，综合讨论的研究结果显示，灰质体积部分与突触脊柱密度相关，而且灰质体积的变化可以在细胞数量无变化的情况下发生。当然，这只是表明精神分裂症中灰质体积降低有可能与突触丧失相关，但并不提供确切证据证明这一点。实际上，包括Lerch等人和Weinberger & Radulescu在内的多位研究者都呼吁在根据活体MRI影像学数据得出分子和细胞结论时应保持谨慎。MRI结果反映了被成像组织的局部磁性性质。因此，结构性MRI结果可能受水含量、组织灌注、胆固醇水平和察觉不到的头部运动等因素的影响，而这些因素在不同群体之间可能存在差异。虽然表明灰质体积改变的MRI发现常被解释为支持突触假说，但重要的是要认识到这些其他因素也可能导致改变，并且亟需患者研究中更具特异性的突触测量手段。

图5 脊柱密度与灰质体积在啮齿类实验中的关系。散点图显示在小鼠听觉皮层中，脊柱密度值与基于体素形态学分析的信号（灰质体素强度（GMVI）乘以雅各比因子）之间存在显著相关性（每组n=9，p=0.027，皮尔逊相关R²=0.2042，蓝色为对照组，红色为听觉恐惧条件组）。经Keifer等人2015年授权改编。

神经代谢研究

葡萄糖利用是脑代谢的一个标志，可以通过PET（正电子发射断层扫描）直接研究，使用放射性标记的葡萄糖类似物18-氟脱氧葡萄糖（FDG）。FDG被神经元摄取并进入代谢途径的第一步，但无法进一步被利用，因此会积累，成为葡萄糖利用的标志，其中神经元的能量需求与FDG信号成正比。

最近对36项精神分裂症患者与对照组的FDG脑部研究进行了荟萃分析。在1300多名受试者（642名精神分裂症患者与693名对照）中，发现静息状态下FDG摄取中度至大幅减少，但任务相关状态下无显著变化。减少主要出现在额叶区域，包括绝对FDG摄取（效应量g = -0.66）和相较于其余皮层的摄取（g = -0.44）。病程长短对静息状态下额叶绝对FDG摄取有影响，慢性精神分裂症患者显著低于对照组，但首次发作精神病患者与对照无差异。用药状态也影响静息FDG摄取，亚组分析显示用药/混合组相较于药物初治/药物停用组，额叶摄取（相对于其余皮层）显著较低（p < 0.01）。但多数（5/6）药物初治患者正在经历首次发作，因此无法区分抗精神病药物使用和疾病阶段的潜在影响。需开展纵向研究，观察病程和治疗过程中静息状态额叶FDG摄取的时间变化，以进一步探讨。

神经代谢物N-乙酰天冬氨酸（NAA）也被认为反映神经元代谢功能，已显示NAA水平与健康及认知障碍志愿者灰质中FDG摄取呈正相关，在阿尔茨海默病的后扣带皮层亦是如此。最近一项荟萃分析发现慢性精神分裂症患者在额颞叶和顶叶区域NAA水平降低（效应量g = -0.52至-0.25），首次发作患者亦有较轻微降低，且可能受治疗影响（具体见补充材料），这与FDG PET的结果相似。

那么，这些较低代谢标志的证据告诉关于突触密度什么？神经传递非常耗能，约五成皮层ATP用于突触神经传递，因此较低的突触密度可能是不同组间区域葡萄糖代谢差异的基础。支持该解释的证据之一是Chen等人最近发现，在阿尔茨海默病患者中，静息状态FDG PET信号与UCB-J PET信号（突触蛋白标志物）在多个区域呈正相关，且两者在内侧颞叶相较对照都表现为同等程度的降低。另外，健康志愿者中全脑静息FDG与UCB-J PET信号亦呈正相关（r > 0.47，p < 0.001），狒狒大脑静息FDG摄取与突触蛋白表达（synaptophysin）高度相关[98]。

然而，Chen等人也发现，在阿尔茨海默病中，FDG信号的减少程度超过了新皮层中UCB-J信号的减少。对此有多种可能解释，例如，突触活性改变但突触数量未变，或新皮层非神经元细胞如星形胶质细胞的丧失，这些细胞对全脑FDG摄取贡献显著。这强调了FDG摄取并非特异于突触功能，还可能受到其他神经元及非神经元结构活动的影响。此外，阿尔茨海默病或健康志愿者中FDG摄取与突触密度的关系，不一定适用于精神分裂症。对NAA水平的解释也应考虑类似问题（详见补充信息）。

突触末梢标志物成像

突触囊泡蛋白2A（Synaptic Vesicle Protein 2A，SV2A）是一种在全脑突触末梢普遍表达的蛋白。研究表明，其参与抑制性和兴奋性神经末梢的钙依赖性神经递质释放过程。近十年来，已开发多种针对SV2A的PET示踪剂，包括[11C]放射性标记的配体如[11C]UCB-J和[11C]UCB-A，以及[18F]放射性标记的示踪剂[18F]-UCB-H和[18F]SynVesT-1。其中，[11C]UCB-J是迄今最广泛应用的示踪剂，其动力学特性适合PET成像，人类阻断实验表明其具备SV2A的高度选择性结合能力。此外，[11C]UCB-J展现出良好的重测信度，且其结合信号在静息及任务状态下均保持稳定，说明该信号不依赖于神经活动水平。SV2A的测量结果已被证实与突触蛋白synaptophysin的表达量呈直接相关，后者是最广泛使用的尸检突触标志物。

目前，已有两项研究采用[11C]UCB-J对慢性精神分裂症患者与匹配的健康对照进行了比较（见表2）。首项研究基于尸检荟萃分析结果选择了三大核心感兴趣脑区：额叶、前扣带皮层和海马，这些区域在精神分裂症患者中呈现中到大幅度的突触蛋白表达降低。结果显示，患者组在额叶及前扣带皮层的[11C]UCB-J摄取显著降低，效应量大（d=0.8至1.0），海马区域亦有显著下降趋势（d=0.6，p=0.09）。探索性分析揭示，患者在部分其他脑区如背外侧前额叶、颞叶皮层及丘脑与杏仁核等皮质下区域也呈现显著较低的结合水平。图6展示了患者组与对照组的平均摄取空间分布，凸显了额颞区域的差异尤为明显。第二项研究同样发现精神分裂症患者在额叶（包括前扣带皮层）、海马、枕叶、顶叶及颞叶皮层的[11C]UCB-J摄取均显著下降。

两项研究中的患者均接受了抗精神病药物治疗，然而均未观察到累计抗精神病药物剂量与[11C]UCB-J摄取水平之间存在相关性。此外，Onwordi等人通过在啮齿动物中亚慢性暴露于氟哌啶醇或奥氮平，验证抗精神病药物是否影响SV2A标志物，结果显示[3H]UCB-J的结合及其它SV2A标志物水平未受抗精神病药物处理影响。因此，现有数据支持抗精神病治疗并非上述观察结果的混杂因素。然而，尚需进一步确认未接受任何药物治疗的精神分裂症患者是否同样表现出SV2A水平降低，这仍是一个未决的科学问题。

表2. 使用[11C]UCB-J进行精神分裂症患者成像研究的样本信息汇总

图6 精神分裂症组（左）与健康对照组（右）全脑平均[11C]UCB-J体积分布（VT）图谱，显示精神分裂症患者特别是在额颞区域的突触囊泡蛋白2A（SV2A）标志物水平较低，符合精神分裂症中突触密度降低的观点（数据来源：Onwordi等，2020年）。低[11C]UCB-J摄取（暗蓝色）对应的VT值约为10–15 ml/cm³范围，高[11C]UCB-J摄取（橙红色）对应的VT值约为20–25 ml/cm³范围。图片来源：Onwordi和Howes（2022年）。

讨论

本综述汇总了来自超过50,000名受试者（其中包括超过28,000名患者）的脑成像元分析结果，揭示了多项结构性、突触蛋白及代谢标志物的改变，这些发现对于理解精神分裂症是否存在突触水平的变化具有重要意义（见表3）。结果显示，与对照组相比，慢性精神分裂症患者、首发患者及精神分裂症高风险人群均表现出灰质体积的减少，但高风险人群该表现较轻微。无论是慢性精神分裂症患者还是首发患者，灰质体积减少均主要集中在额叶和颞叶皮层；部分临床高风险个体中，尤其是那些最终发展为精神病者，亦表现出上颞回灰质体积的降低。精神分裂症灰质改变的结论基于超过600项研究和23,000余名患者的元分析，若要推翻这些结构学发现，需大量负性结果支持，因此可以较为确信精神分裂症与多个皮质及皮质下脑区灰质体积减少密切相关，尤其是额叶和颞叶皮层区域。纵向结构性MRI研究进一步显示，精神分裂症患者的灰质体积丧失速度较健康对照加快，并且这一现象至少部分独立于抗精神病药物暴露，尽管仍需进一步研究予以验证（详见补充材料讨论部分）。

关于脑回折，在慢性病程较长的老年患者中研究显示其降低，但首发患者的相关研究结果不一，提示亟需开展更多，尤其是纵向的早期病程研究以明确脑回折变化的轨迹。脑代谢指标亦在精神分裂症患者中普遍降低，尤以上额叶区域最为显著，且该改变在慢性患者中更为明显。

最后，两项近期采用[11C]UCB-J PET技术的研究发现，精神分裂症患者在额叶及颞叶皮层内突触末梢蛋白SV2A水平显著降低。SV2A的PET成像结果进一步支持了此前尸检研究中观察到的精神分裂症患者这些脑区内突触蛋白（如突触素synaptophysin）及其它突触前标志物蛋白和mRNA表达下降的证据。

表3. 本综述中讨论的文献中精神分裂症患者及精神分裂症高风险人群的影像学发现总结，以及理解该疾病中是否存在突触密度变化的关键考虑因素。*

优势与局限性

能够发现多项涵盖大量研究数据的元分析，针对多种指标进行了综合。然而，部分指标尚无元分析支持（见表3），主要由于现有研究数量不足。尤其是在脑回折测量、皮层厚度及灰质密度指标方面，首发患者或高风险群体尚无相关元分析；此外，精神分裂症各阶段的SV2A相关研究也较为缺乏。这限制了对这些特定群体及指标的结论得出。同样，纵向研究总体也较为有限，这限制了对于多项指标是否存在进行性变化的判断，突显了精神分裂症领域对更多纵向研究的迫切需求。

影像学发现对精神分裂症中是否存在突触密度降低的意义何在？

回顾的前临床研究表明，能够改变体外突触标志物的干预同时伴随MRI指标的变化，这提示精神分裂症中MRI所见可能反映出突触密度的降低。然而，迄今仅有少数研究探讨了MRI信号与突触指标的关联，这些研究主要在啮齿动物模型中进行。未来有必要开展更多研究验证这些啮齿动物发现的可重复性，并开展人体研究（如结合MRI影像与突触指标的尸检研究）。此外，如图4所示，灰质体积中约50%以上由树突和轴突构成，18%为细胞外空间，剩余部分包括神经元胞体、突触、星形胶质细胞、少突胶质细胞及其它胶质细胞。鉴于突触约占灰质总体积的仅6%左右，而精神分裂症中灰质体积差异的幅度在部分额颞叶区域约为5%~11%，且不可能完全丧失全部突触，单纯的突触丧失难以解释精神分裂症所见的灰质及皮层厚度变化。此外，尽管尸检研究通常未发现精神分裂症相关脑区神经元或其它细胞密度降低，但部分研究报告某些脑区神经元数量及体积减少，这可能对灰质MRI差异有所贡献。

尽管突触密度下降不足以完全解释精神分裂症中灰质差异，这并不排除突触丧失可能驱动树突体积等其它脑组织成分的改变，从而共同导致容积减少。如前所述，N-乙酰天冬氨酸（NAA）及氟脱氧葡萄糖（FDG）代谢测量亦非突触特异性指标。因此，尽管这些指标及结构学变化与突触降低的观点一致，但尚不足以确立此关系。在这方面，SV2A的影像学检测目前提供了最具特异性的突触密度测量方法。

证据空白及SV2A发现对突触密度降低解读的意义

Box1总结了对精神分裂症影像学发现综述中识别出的若干关键未解决领域。本文将在本节进一步探讨现有证据的不足及悬而未决的问题，随后讨论突触末梢密度降低可能的潜在机制。两项独立患者队列中均报告[11C]UCB-J结合水平下降，为精神分裂症中SV2A表达降低提供了初步信心。然而，仍需更多研究在不同队列中验证结果，以评估其普适性，并纳入未服用抗精神病药物的患者（见框1）。迄今为止，所有[11C]UCB-J研究均针对慢性精神分裂症患者，因此尚不明确这些缺陷究竟在疾病的哪个阶段出现，SV2A水平差异是否反映早期突触丧失、病程进展影响或两者兼有。来自首发患者灰质体积纵向变化的证据提示，精神分裂症可能存在早期且进行性的神经网状体（neuropil）改变，其中可能包括突触丧失，但需开展多模态影像研究，尤其是早期病程研究，以确定突触改变在其中的贡献程度（见框1）。

如前所述，SV2A是一种表达于突触末端的突触前囊泡蛋白。虽然SV2A的发现可能反映精神分裂症中突触末端或囊泡蛋白的选择性丧失，但结合尸检中同一区域突触前及突触后标志物水平均下降的证据，最可能的解释是反映了疾病中突触密度的降低。这支持了精神分裂症的突触假说。然而，若要在体内确认突触后元素的丧失，则需要开发新的PET示踪剂或其他影像学方法。同时，进一步的尸检研究，调查精神分裂症中突触囊泡蛋白水平、每个囊泡的SV2A分子数以及每个末端的囊泡数量，将有助于解释体内影像学发现。

SV2A在兴奋性和抑制性突触均有表达。这使其成为突触末端总密度的良好标志，但[11C]UCB-J影像学的一个局限是，难以提供精神分裂症中受影响突触类型的具体信息。Onwordi等人近期结合[11C]UCB-J与谷氨酸水平的MRS研究两者关系。该研究发现，在对照组的前扣带皮层，谷氨酸水平与SV2A量呈相关，而在患者组中未表现相关性，结合该区域SV2A水平下降，提示精神分裂症中兴奋性突触末端可能尤为受损。然而，尽管脑内最高的谷氨酸浓度存在于谷氨酸能神经末端，谷氨酸MRS信号也反映了胶质细胞及细胞外谷氨酸水平，这一定程度上限制了结果的解释。

正如前文所述，精神分裂症中的结构性MRI差异也可能反映神经纤维网其他组成部分的改变，如树突、未髓鞘化轴突、胶质细胞等，非单纯突触。此外，也可能体现灰质中其他成分的差异，包括细胞体的数量和体积，除神经纤维网外的贡献。支持这一点的是，两项[11C]UCB-J PET研究均未发现SV2A水平与灰质体积的相关性。但是考虑到突触差异顶多只能解释同一区域结构脑差异的一部分，这些研究的样本量可能不足以检测两者间的关系。此外，这些研究均未包含皮层厚度或FDG PET等其他结构或代谢指标。因此，需要更大样本的研究，探讨结构性与代谢性指标的关联，从而理解突触改变在精神分裂症结构和代谢脑改变中的作用程度（见框1）。

关于抗精神病药物的影响仍存在疑问。尽管两项UCB-J研究均未发现抗精神病药物累计剂量与SV2A水平的关联，但这并不排除抗精神病药物的影响。因此，需要在未使用抗精神病药物的患者中研究SV2A水平以排除该因素。此外，大麻或可卡因等其他药物的使用可能对结果产生影响。虽然两项精神分裂症UCB-J研究均排除了检测出毒品阳性的参与者，但精神分裂症患者队列中往往有较高的既往药物使用率，这可能构成混淆。近期研究显示，SV2A水平更可能反映近期用药情况，而非既往药物使用史，但此结论迄今仅针对可卡因进行了测试。虽然这表明既往药物使用可能不是主要混杂因素，但仍需进一步研究以确认其他物质（除可卡因外）是否也具有类似情况。

此外，灰质减少、皮层变薄和SV2A水平降低也在其他神经精神疾病中发现，如重度抑郁症、物质使用障碍、创伤后应激障碍等。这引发诸多问题，包括上述改变对精神分裂症的特异性，以及是否存在跨疾病的相同病理机制。潜在的差异因素可能包括病理机制及涉及的神经环路。

那么，何种机制可能导致突触丧失？免疫介导的异常突触修剪被提出为一个可能机制。支持这一观点的是，多项尸检研究显示精神分裂症患者脑内微胶质细胞密度增加，且表现为形态肥大，提示激活状态，尤其集中于额叶和颞叶。微胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞，主要参与突触修剪及脑内突触物质的吞噬。体外研究进一步表明，与对照组相比，精神分裂症患者来源的微胶质细胞对突触体的吞噬作用增强，提示精神分裂症的遗传背景可能促成异常突触修剪。其他精神分裂症风险因素亦可促使微胶质细胞活化。例如，啮齿类动物在幼年期遭受应激可导致微胶质细胞过度修剪及突触丧失，尤以前额叶皮层和海马体为甚。青少年期应激亦被视为精神分裂症风险因素，可能涉及相同修剪机制。因此，异常微胶质细胞活化是导致精神分裂症中突触密度降低及皮层功能障碍的潜在机制。然而，体内关于微胶质标志物的研究结果尚不一致，可能受方法学影响，且微胶质介导的突触修剪与体内脑影像学变化之间的关联仍待确定。未来研究还需探讨应激对应SV2A水平的影响，并将其与精神分裂症的病理生理联系起来。尽管存在这些限制，这一机制提示了潜在的干预靶点。

结论

参考文献

Howes OD, Cummings C, Chapman GE, Shatalina E. Neuroimaging in schizophrenia: an overview of findings and their implications for synaptic changes. Neuropsychopharmacology. 2023;48(1):151-167. doi:10.1038/s41386-022-01426-x

解读：万家利

审核：宋佳颖