摘要

难治性抑郁症（TRD）是一种使人衰弱的疾病，与非难治性重性抑郁障碍（MDD）相比，其医疗成本更高、疾病负担更重，生活质量也更差。由此引发一个问题：TRD能否被视为一种基于神经生物学特征的MDD亚型。为回答此问题，系统回顾了比较TRD与非TRD神经影像学差异的研究。主要发现如下：TRD患者表现为1）默认模式网络（DMN）内部功能连接（FC）减弱，2）DMN与其他脑区间FC减弱，以及3）DMN区域活动过度。此外，枕叶活动及FC异常亦可能参与TRD病理。多数研究的主要局限在于比较TRD与非TRD时固有的混杂因素，如疾病慢性化/严重程度差异及用药史差异。未来研究可采用前瞻性纵向神经影像设计，以区分治疗初发患者已存在的效应与疾病进展所致效应。

1 引言

随着抗抑郁治疗步骤的递进，重度抑郁障碍（MDD）患者获得缓解的概率逐级递减，据研究，连续第 1～4 次足量足疗程抗抑郁治疗后仍未缓解的患者比例分别为 63 %、44 %、38 % 与 33 %。按照当前最通用的定义，若患者经历至少两次足量足疗程的抗抑郁治疗仍未获得临床改善，即被归为难治性抑郁（treatment-resistant depression, TRD）。然而，由于发表偏倚、阴性结果未被报告以及受试者选择等因素，抗抑郁治疗的缓解率可能存在高估。因此，真实临床中处于不同程度治疗抵抗的 MDD 患者数量可能远超文献所示，其影响深远：Gibson 等人发现，TRD 患者的医疗费用较非难治性 MDD 患者高出 40 %；随着治疗抵抗程度升高，复发率、疾病负荷及生活质量下降均显著加剧。此外，TRD还与心理社会功能受损密切相关，表现为休闲活动参与度降低及整体社会适应不良。

2 方法

本系统综述的方案已在PROSPERO国际系统综述前瞻性登记注册，注册号为CRD42020204947。本系统综述的实施和报告遵循系统综述和荟萃分析优选报告项目指南。

2.1 检索策略

系统地在在线数据库PubMed中检索关于难治性抑郁症的神经影像学研究（完整检索策略见补充材料第1部分）。与治疗抵抗相关的检索词与抑郁相关词结合，再与神经影像相关词结合（例如MRI、fMRI、PET、EEG、MEG、SPECT、CT）。与治疗抵抗相关的词包括治疗抵抗的同义词以及通常仅用于难治性抑郁症的治疗方法（电休克疗法、深部脑刺激及若干非典型抗精神病药物）。仅纳入1980年至2021年9月23日检索截止日期之间发表的英文研究。为增强检索效果，还检查了纳入文献的参考文献列表以寻找其他符合条件的研究。

2.2 纳入标准

2.3 文献筛选与资料提取

检索所得文献导入Rayyan软件以辅助筛选。首先，两名评审员（NR和KJ）独立筛查所有文献的标题和摘要，明显不符合标准的文献被排除。随后，对剩余文献全文进行评审以确认纳入资格。纳入资格存在争议时，经第三名评审员（GW）协助解决。资料由一名评审员（NR）提取，另一名评审员（DY）进行核实。提取信息包括第一作者、发表年份、样本特征、评估时间点、治疗抵抗定义、抑郁症严重程度、患病时长、主要结局指标及主要发现。对于不明确或疑有样本重叠的情况，联系原研究作者确认。

2.4 质量评估

两名独立评审员（NR和DY）使用乔安娜布里格斯研究所（JBI）分析性横断面研究批判性评估清单对纳入研究进行质量评估。鉴于本综述无暴露因素，清单中的第3项“暴露是否以有效且可靠的方式测量”被排除。此外，第5和第6项“是否识别混杂因素？”及“是否提出处理混杂因素的策略？”仅针对年龄、性别/性别、患病时长和抑郁严重程度等混杂因素进行应用。质量评估中若存在分歧，由第三名评审员（GW）协助解决。

2.5 分析

由于纳入研究的结局指标存在较大异质性，未能进行定量合成分析。本文提供按神经影像学技术分类的定性结果总结。文中保留了原研究中患者群体的术语，并在表1和表2中展示。为便于理解，文中统一将治疗抵抗组称为TRD，治疗反应组或治疗反应与自发缓解混合组称为TSD，未治疗组、首次发作刚开始治疗组、未治疗与反应组混合或不清楚治疗状态组称为non-TRD。影像学技术内部样本重叠在结果部分注明，样本重叠的完整情况见表1。

3 结果

3.1 研究纳入及特征

检索共识别2297篇潜在相关文章，纳入26篇，另有3篇通过参考文献追溯纳入，最终纳入29篇研究。研究筛选流程见根据PRISMA修订的流程图（图1）。表1报告各研究的样本特征。29项研究中所有组别的独立受试者数量大致在1242至1481人之间，因多项研究样本存在部分重叠且具体重叠数未知（表1中有所标注），精确人数未能确定。表2汇总了主要结局指标和发现。

3.2 质量评估

纳入研究的质量评估结果见乔安娜布里格斯研究所分析性横断面研究批判性评估清单，具体见补充材料第2部分。

3.3 静息态功能性磁共振成像（fMRI）

3.3.1 默认模式网络（DMN）

默认模式网络是一个在静息觉醒状态下活跃的功能性网络，被认为与自发认知或“心智漫游”以及自我参照处理有关。在本综述中，将依据Alves等人提出的综合模型所定义的大脑区域视为DMN的一部分。这些区域包括（但不限于）腹内侧和前内侧前额叶皮层（ventro- 和 antero-medial prefrontal cortex，简称VMPFC/AMPFC）、背侧前额叶皮层（dorsal prefrontal cortex，DPFC）、腹外侧前额叶皮层（ventral lateral prefrontal cortex，VLPFC；即下额回的眶部，orbital part of the inferior frontal gyrus/BA47）、后扣带皮层（posterior cingulate cortex，PCC）、围绕角回的后顶叶皮层（posterior parietal cortex，PPC）、扣带前叶（precuneus）、中颞回（middle temporal gyrus，MTG）、海马旁回皮层（parahippocampal cortex），以及包括海马、丘脑、杏仁核、尾状核和基底前脑在内的亚皮质成分。

图1. 研究选择流程图

3.3.1.1 功能连接性（Functional connectivity）

静息态功能性磁共振成像（rs-fMRI）是一种研究休息状态下功能网络之间或内部功能连接（FC）的有用手段。四项rs-fMRI研究发现，与治疗敏感型抑郁症（TSD）相比，难治性抑郁症（TRD）患者在默认模式网络（DMN）内部的功能连接性下降。He等人发现TRD患者存在一个显著的功能连接降低的网络，该网络以海马旁回为中心，包括与DMN若干后部组成部分的连接减少：左扣带前叶（precuneus）、左后扣带回（posterior cingulate gyrus）和左下顶叶（inferior parietal lobe，IPL），而左下顶叶与右侧尾状核的连接亦减少。此外，Kwaasteniet等人通过基于种子区域的分析发现严重TRD患者在前部DMN（内侧前额叶皮层，MPFC）与后部DMN（楔前叶/扣带前叶及左上顶回）之间的功能连接减弱。Ma等人同样通过种子分析发现右侧尾状核与MFG及SFG之间的连接显著降低。最后，Guo等人在部分重叠样本中发现海马和中扣带回之间的双侧功能连接显著减少，而这一区域是连接不同DMN组成部分的白质束之一。

此外，与TSD相比，TRD患者还表现出DMN与其他功能网络及脑区之间连接减少。He等人在TRD患者中发现两个显著功能连接下降的网络，均包含DMN组成部分与其他脑区连接减少。第一个网络中，左海马旁回与左右侧Heschl回连接减少，左侧Heschl回还与左直回连接减少；第二个网络以右侧嗅觉皮层为中心，与左侧中额回连接减少（其中中额回包括DMN中的背侧前额叶皮层部分。 Kwaasteniet等人发现TRD患者的认知控制网络（背外侧前额叶皮层，DLPFC）与后部DMN（左右角回）之间功能连接明显降低，他们发现前部与后部DMN之间连接减弱的区域还扩展至视觉皮层（楔前叶）。他们进一步指出，运动皮层与其他脑区（包括后扣带皮层，PCC）之间的功能连接亦显著减弱，提示TRD的静息态连接减少是广泛存在的，而非局限于特定神经认知网络。TRD患者未发现强调网络（唇侧岛叶）与DMN之间功能连接的变化。在上述同一基于种子的分析中，Ma等人还发现右中颞回（MTG）与右上颞回（STG）之间功能连接显著减弱。Guo等人在部分重叠样本中，将多个种子置于小脑不同认知网络相关部位，未发现小脑DMN种子与脑其他区域的功能连接在TRD与TSD间有显著差异，但发现小脑执行网络和情感边缘网络种子与后部DMN（左右扣带前叶、右角回及左下顶叶）的功能连接显著降低。此外，在未进行全局信号回归的分析中，TRD患者表现出小脑执行网络种子之一与中额回的功能连接减少。

除了上述功能连接减少的发现，两项研究还报道了TRD较TSD患者在DMN内部及DMN与其他脑区之间存在功能连接增加。Ma等人发现TRD患者右中颞回与前部DMN（右内侧额回、双侧上额回及后部DMN（右角回和右扣带前叶）之间的连接显著增强。他们还发现右中颞回与右直回之间，以及右尾状核与右侧下额回（IFG）和左胼胝体之间的连接显著增加。Lui等人通过基于种子的分析发现，在TRD患者中，右侧岛叶（强调网络的一部分）与后部DMN（PCC和扣带前叶），以及左侧杏仁核与前扣带皮层（ACC）之间的连接显著增强。位于亚皮质DMN组成部分的其他种子（海马和丘脑）未显示TRD中特征性功能连接变化。

表1. 样本特征

表2. 主要结果指标和发现

3.3.2 枕叶

纳入研究的结果还指出，相较于TSD和non-TRD，TRD患者在枕叶区域及与其相关的自发神经活动和功能连接性（FC）存在损伤，但这些效应的方向性不太一致。如上所述，Kwaasteniet等人发现TRD患者前默认模式网络（anterior DMN）与楔叶之间的功能连接性下降。此外，He等人报告在TRD中一个显著的FC下降网络中，嗅觉皮层与左右侧下枕回以及左侧梭状回的连接减少。Guo等人揭示TRD患者梭状回枕叶部分和距状皮层间半球间功能连接性下降。随后，在双侧距状皮层放置种子，发现其与枕叶其他区域（见表2）、右侧下颞回和右侧岛叶的FC显著降低，且发现右侧距状皮层与小脑蚶裂第6叶间FC显著增加。

在相同样本和部分重叠样本中，TRD患者左侧梭状回枕叶部分的基于相干性的区域同质性（ReHo）显著增高，而舌回/楔叶的ALFF值显著降低。类似地，Yamamura等人发现相较于非TRD患者，TRD患者在右侧感觉/躯体运动功能网络（RSN）、颞叶和DLPFC中表现出显著更高的ALFF值。

在0.01−0.027 Hz频段，TRD相较TSD表现出一个功能连接降低的子网络：左侧海马旁回与IPL、左侧楔叶前区和PCG间FC降低，以及左侧IPL与右侧尾状核间FC降低。在0.027−0.073 Hz频段，TRD相比TSD有两个功能连接减弱的子网络：

子网络1：左侧Heschl回与左侧海马旁回、左侧直回间连接减弱，左侧海马旁回与右侧Heschl回间连接减弱；

子网络2：右侧嗅皮层与双侧下枕回、左侧梭状回、SPG、MFG、IFG triangular以及OFC间连接减弱，右侧下枕回与左侧嗅皮层间连接也减弱。

与非TRD相比，TRD患者右侧三角回（IFG pars triangularis）、右侧中枕回（MOG）、右侧丘脑、右侧顶下小叶（supramarginal gyrus）及小脑蚶裂表现出显著fALFF值增加，但未发现fALFF显著降低区域。ALFF方面，TRD患者右侧舌回区域及左侧中央后回区ALFF显著降低，未发现ALFF显著增加部位。

相较于非TRD，TRD患者右侧背外侧前额叶皮层（DLPFC，中央执行网络CCN）与左右侧角回（DMN）间功能连接显著下降。前扣带皮层（MPFC，前DMN）与楔叶/楔前叶及左侧上顶叶回（SPG，后DMN）功能连接下降。未见显著的唤醒网络（SN）连接差异。

以种子为基准，TRD相较非TRD表现为右侧运动皮层与右侧上颞回（STG）和后扣带皮层（PCC）功能连接显著降低，左侧运动皮层与右侧STG、左侧三角回（IFG）和PCC之间的FC也显著降低。

TRD患者较TSD表现出枕叶距状皮层、梭状回、中央前回、海马、上颞回和中扣带回的功能连接性对称性（VMHC）显著降低，未见显著增加。TRD患者右侧距状皮层与小脑蚶裂第6叶间FC显著增加，但左侧距状皮层与右侧下颞回、右侧距状皮层、左侧中枕回、左侧楔叶和右侧岛叶间FC显著降低。右侧距状皮层与左右两侧舌回、左右两侧距状皮层和左侧中枕回间FC也显著降低。

全局信号回归后，TRD相较TSD在小脑Crus Ia与右侧楔叶前区、右侧Crus II与左侧楔叶前区、左侧小脑叶VIb与左侧楔叶前区、右侧角回及左侧顶下小叶（IPL）之间功能连接显著降低，未见FC显著增加。未见Crus Ib、小脑叶VIa、小脑叶V、小脑蚶裂与大脑其他区域间FC差异。无全局信号回归时，TRD患者右侧Crus Ia与左侧中额回（MFG）功能连接显著降低。

相较TSD，TRD患者双侧小脑中CoHe-ReHo显著降低，而左侧梭状回CoHe-ReHo显著升高。TRD患者小脑后叶及ACC/内侧额回（DMN）ALFF显著升高，而舌回/楔叶（视觉识别回路）ALFF显著降低。

以右侧中颞回（MTG）为种子，TRD相较TSD表现为与右侧STG功能连接显著降低，但与右侧内侧额回、右侧角回、右侧楔叶前区、双侧上额回（SFG）和右侧直回功能连接显著升高。以右侧尾状核为种子，TRD与TSD相比表现为与右侧中额回及右侧上额回功能连接显著降低，与右侧三角回（IFG）和左侧胼胝体功能连接显著升高。

与非难治性抑郁患者相比，难治性抑郁患者左侧杏仁核与前扣带回（BA24）、右侧岛叶与后扣带皮层（BA31）、右侧岛叶与楔叶前区（BA7）间功能连接显著升高。其它种子与脑区间无显著功能连接差异。

全脑分析显示，TRD相较非难治性抑郁患者（NDD）右侧中颞回（BA22/21）、右侧岛叶（BA13）、中扣带回（BA24）及后扣带皮层（BA31）区域的ReHo显著升高；而左侧楔叶前区（BA7）和左侧三角回（BA9/6）ReHo显著降低。ROI分析未发现TRD与NDD之间任何ROI区域的ReHo显著差异。

与非TRD（非治疗顽固性抑郁症）相比，TRD（治疗抵抗型抑郁症）患者双侧海马体积显著降低，与脑半球无关。各组间脑整体容量（TIV）、全哈贝奈尔体积及灰白质哈贝奈尔体积无显著差异。女性慢性MDD（重度抑郁症）患者白质哈贝奈尔体积显著低于女性初发MDD患者。女性慢性MDD与女性缓解复发型MDD之间无显著差异。治疗抵抗/慢性抑郁症患者相比初发抑郁症，双侧海马体积显著降低。治疗抵抗/慢性抑郁症患者左侧海马灰质比例显著降低，左右海马白质比例显著升高，相较于缓解复发型抑郁症患者。各组间全脑容量无显著差异（FWE校正）。

全脑层面：治疗抵抗/慢性组相比初发组，在左侧中央前回（BA4）、左侧内侧额回（BA6）、右侧岛叶（BA13）、右侧横颞回（BA41）、右侧顶下小叶（IPL，BA40）及左侧后扣带回（BA30/31）的灰质体积减少（未校正p < 0.0001）。分割分析显示，治疗抵抗/慢性组右侧内侧额回及左侧岛叶灰质体积显著减少；与缓解复发组相比，治疗抵抗/慢性组双侧内侧额回灰质体积显著减少。各组间左侧前扣带回体积无显著差异。灰质及白质体积差异（FWE校正）未见显著。

TRD与TSD（治愈性抑郁症）比较：TRD组右侧缘上回（BA40）、右侧顶下小叶（BA39/40）、左侧中颞回（BA21）、左侧下颞回（BA20）及右侧尾状核灰质减少（未校正p < 0.001）；TRD组左侧中额回（BA9）、左侧上枕回（BA18）及左侧裂状沟（BA17）灰质增加。TRD组右侧舌回（白质）减少。TRD组右侧内侧额回（BA11）、右侧中额回（BA8/9）、左侧前扣带回（BA32）、双侧中扣带回（BA24）、左侧中央前回（BA6）、左侧缘上回（BA40）、左侧楔前叶（BA7）、左侧PCG（BA23/31）、左侧舌回（BA17/18）及左侧中枕回（BA18）灰质增加。TRD组双侧尾状核灰质体积显著减少。

各组间无其他显著差异。TRD组右侧尾状核体积显著低于恢复组，其他体积无显著差异。考虑电休克治疗次数协变量后，只有TRD组左侧海马灰质密度相较恢复组减少保持显著。TRD组左侧上颞回/侧面IFG灰质密度低于恢复组，右侧楔前叶/楔叶灰质密度高于恢复组。TRD组左侧海马/旁海马回灰质密度较恢复组降低，但多重比较校正后无显著性。

治疗抵抗/慢性抑郁症患者左、右海马中Cho（胆碱）水平显著高于初发抑郁症患者，不受组织构成及海马体积分布影响。治疗抵抗/慢性抑郁症与缓解复发症状间无显著代谢物差异。慢性患者VMPFC（腹内侧前额叶皮质）中谷氨酸（Glu）和总NAA（N-乙酰天冬氨酸）水平显著降低，Cho水平显著升高。慢性与缓解复发患者代谢物无明显差异，性别或组别与性别交互无显著影响。

区域单独分析：TRD组枕叶（OCC）GABA显著降低，ACC区域GABA无显著差异，枕叶及ACC中谷氨酸复合物（Glx）无显著差异。区域联合分析表明，TRD组GABA整体显著降低，枕叶和ACC中Glx:GABA比例无变化。探索定义下的TRD：4次治疗失败定义组TRD枕叶GABA显著低于非TRD，2次或5次失败定义无显著差异。

治疗抵抗/慢性MDD组脑全白质平均FA值显著低于初发MDD组，且未见与缓解复发MDD组差异。全脑层面分析显示，主要体现在胼胝体体部、双侧上纵束、脑弓（forceps minor）、脑弓后部（forceps major）、双侧扣带束及双侧下纵束，缓解复发与初发MDD无显著FA值差异。ROI分析显示，治疗抵抗/慢性MDD在VMPFC区域FA值较初发及缓解复发组显著降低，影响前额叶的钩束和胼胝体。

TRD组双侧海马FA显著低于MDD。组间全球脑血流（rCBF）无显著差异。全脑分析中，相较于新发抑郁（NDD），复发性抑郁（RDD）组在顶旁小叶、枕叶、右海马、双侧豆状核和ACC的rCBF降低。ROI分析显示，RDD组左右海马及右豆状核rCBF低于NDD，左右豆状核和双侧丘脑无差异。

TRD组双侧中央前回、左侧中枕叶和左侧楔叶的磁共振传递比率（MTR）显著降低。TRD组左侧颞叶MTR趋势降低，但多重比较校正后无显著。全脑分析显示，MRD组双侧DLPFC（BA9）及辅助运动区（BA6）葡萄糖代谢率（rCMglu）显著下降，ROI分析亦显示MRD组前额叶rCMglu降低。

TRD组与ADN组比较，前额叶皮层的5-HT2A受体结合指数（BI）显著降低，颞、顶、枕叶无显著差异。DLPFC中5-HT2A BI显著降低，ACC有趋势性降低（p=0.07），VPFC和OFC无显著差异。抗抑郁药疗效响应者和未响应者间5-HT转运体（SERT）及多巴胺转运体（DAT）可用性无显著差异。

TRD组P300潜伏期显著延长，振幅无差异。TRD与非TRD间S1-P50、S2-P50潜伏期及振幅无显著差异，TRD组S2/S1比值显著升高，100×(1-S2/S1)显著降低，无年龄主效应。

3.3.3 其他发现

除上述内容外，纳入研究的结果还表明，与TSD/非TRD患者相比，TRD患者在多个脑区的功能连接和自发神经活动存在改变，尽管相关研究较少。例如，Wu等人发现在TRD患者的右岛叶（BA13）ReHo增加。此外，如前所述，TRD患者表现出右岛叶与左距状皮层之间的FC降低，以及岛叶与后扣带皮层（PCC）和楔前叶（后默认模式网络，posterior DMN）之间的FC增加。相反， Kwaasteniet等人未发现TRD患者在前岛叶（显著性网络）与默认模式网络或认知控制网络之间的FC受损。

Kwaasteniet等人发现TRD患者左侧运动皮层与左侧下额回（IFG）之间的FC降低，而Ma等人发现右尾状核与右IFG之间的FC增加。此外，He等人发现TRD患者嗅觉皮层的显著FC减弱，该区域与右侧IFG的连接减弱。Yamamura等人发现该嗅觉皮层fALFF（分数振幅低频波）值增加，而Wu等人则发现左IFG的基于一致性的ReHo降低。Kwaasteniet等人还发现TRD患者双侧运动皮层与双侧上颞沟之间的FC降低。此外，Ma等人发现右中颞回（MTG）与右STG之间的FC降低，Guo等人发现STG的跨半球FC降低。

最后，Guo等人发现TRD患者小脑后叶ALFF值显著增加，主要峰位点坐标接近Guo等人使用的执行网络种子（样本部分重叠）。相反，在同一样本中，Guo等人发现TRD患者在小脑中另一个执行网络种子附近的簇内基于一致性的ReHo降低。

来自静息态fMRI研究中的少量结果无法在上述研究的相同背景下讨论，故未在此详述。所有静息态fMRI发现的完整概览请见表2。

3.4 结构性MRI

共有九项研究采用结构性MRI对TRD患者与TSD/非TRD患者的灰质和白质体积差异进行了研究。Abdallah等人和Diego-Adelino等人发现TRD患者的海马体积显著减少。尽管 Diego-Adelino等人未发现TRD患者与TSD患者整体海马体积差异显著，但发现左侧海马灰质比例显著降低，左右侧海马白质比例显著升高。此外，Shah等人发现与TSD患者相比，TRD患者左侧海马/海马旁回灰质密度降低，尽管该差异在多重比较校正后不再显著。在同一样本中，对手工分割的海马体积分析未发现显著差异。Shah等人随后再次进行全脑分析，并以年龄和接受的电休克治疗次数为协变量，结果显示左侧海马灰质密度显著减少。

TRD与非TRD/TSD患者在灰质和白质体积方面差异还体现在其他多个脑区。Shah等人和Ma等人分别发现TRD患者右侧及双侧尾状核体积减少。Serra-Blasco等人通过ROI分析发现，与非TRD患者相比，TRD患者右侧内侧额回和左侧岛叶灰质体积显著减少；与TSD患者相比，TRD患者双侧内侧额回灰质体积显著减少，但前扣带皮层体积无显著差异。相反，Shah等人未发现TRD患者在手工分割的壳核、前额叶和后额叶区及颞叶的异常。另外，Carceller-Sindreu等人在与Serra-Blasco等部分重叠的样本中发现，女性TRD患者的白质侧脑室体积显著减少，但在包含男性的分析中无显著差异。Shah等人的全脑分析显示TRD患者左侧上颞回/外侧下额回灰质密度下降，右侧枕叶楔叶/楔前回灰质密度增加，但这些差异在Shah等人添加ECT治疗次数协变量后不再显著。此外，Liu等人和Serra-Blasco等人的全脑分析未能发现经多重比较校正后显著的灰质体积差异（未校正的差异见表2）。值得注意的是，只有Zhou等人是在前瞻性TRD和TSD患者中研究全脑灰质和白质体积与浓度，结果未发现显著差异。

综上，目前关于TRD的结构性脑异常证据有限。最明显的是TRD相比TSD可能伴有尾状核体积减小。证据还表明，与非TRD患者相比，TRD患者海马体积减小，但TRD对比TSD的海马体积减小证据极为有限且间接。虽然部分研究提示其他脑区存在结构差异，但大多数研究表明，尤其是TRD与TSD相比，在结构上无显著差异。

3.5 扩散张量成像

扩散张量成像（DTI）是一种广泛用于研究白质微结构的MRI技术，通过测量水分子在神经组织中的扩散情况。水在白质中的扩散呈各向异性，即不同方向扩散程度不同。各向异性扩散程度可以反映白质微结构信息。DTI中最常用的衡量各向异性扩散程度的指标是分数各向异性。识别了两项使用该指标研究TRD患者白质微结构差异的研究。Diego-Adelino等人在腹内侧前额叶皮层的ROI分析中发现TRD患者的FA值显著低于非TRD患者和TSD患者，涉及该区内的钩状束和胼胝体。他们的全脑分析也显示，TRD患者的全脑平均FA值明显低于非TRD患者。此外，TRD患者在胼胝体体部、双侧上纵束、小脑小腿（一种胼胝体纤维）、双侧扣带束和双侧下纵束等区域的FA值均显著低于非TRD患者。TRD患者与TSD患者之间未发现显著的FA值或全脑平均FA值差异。另一方面，Zhou等人采用全脑分析发现，TRD患者双侧海马白质的FA显著降低，相较于TSD患者。

3.6 磁共振波谱成像

质子磁共振波谱成像（MRS）能够无创地体内定量测量大脑中多种代谢物和神经递质的含量。Price等人利用该技术研究了TRD（难治性抑郁症）和非TRD患者枕叶皮层（OCC）及前扣带回皮层（ACC）中的γ-氨基丁酸（GABA）以及谷氨酸+谷氨酰胺（Glx）。结果发现TRD患者的OCC中GABA水平显著降低，但ACC中无显著差异。然而，当将OCC和ACC的GABA水平合并分析时，在TRD患者中显示出显著降低的GABA水平，且这一结果不依赖于具体脑区。值得注意的是，该研究中的TRD组包括当前发作期间至少经历了三次充分抗抑郁治疗失败的MDD患者。因此，非TRD组包含了当前发作期间经历了两次抗抑郁治疗失败的MDD患者，若依照大多数其他研究，这部分患者本应归类为难治性。利用不同的TRD分类标准进一步探索了OCC GABA降低与治疗抵抗性之间的关联，结果显示，当TRD定义为至少两次抗抑郁治疗失败时，该关联不再显著，表明该效应仅限于更严重的TRD患者。Portella等人评估了TRD患者腹内侧前额叶皮层（VMPFC）中的谷氨酸（Glu）、总N-乙酰天冬氨酸（total NAA）和含胆碱化合物（Cho），发现TRD患者的Glu和total NAA显著降低，而Cho显著升高，但TRD与TSD患者间无显著差异。值得注意的是，各组性别未匹配，但多变量分析显示性别及性别×组别交互效应无显著影响。随后，同一团队在部分重叠样本中对海马区域进行研究，发现TRD患者左右海马中胆碱水平显著升高，无论组织成分或海马体积如何。TRD和TSD患者间其他代谢物无显著差异。

综上，目前MRS研究未能明确证实MDD中治疗抵抗性与脑代谢物或神经递质变化的关系。目前数据提示，OCC及可能的ACC GABA水平降低仅见于更严重的TRD患者。与非TRD患者的脑代谢物差异在与TSD患者比较中未表现，提示这些变化可能与治疗抵抗无关。

3.7 磁化转移成像

磁化转移成像（MTI）是一种MRI技术，用于测量大脑中大分子密度，反映为磁化转移比率（MTR）。较高的MTR与髓鞘再生相关，而较低的MTR与白质脱髓鞘相关。在灰质区，MTR可能反映细胞结构、细胞数目或树突密度的变化。Jia等人利用MTR研究了TRD患者与TSD患者大脑大分子改变，结果发现TRD患者双侧中央前回、左侧中枕叶及左侧楔前叶MTR显著降低。TRD患者左侧颞叶MTR也呈下降趋势，但多重比较校正后差异不显著。

3.8 动脉自旋标记

动脉自旋标记（ASL）磁共振成像是一种可检测大脑局部脑血流（rCBF）的技术，是测量局部自发神经活动的另一手段。Lui等人在TRD与TSD患者中应用该技术。全脑分析表明，TRD患者在中央小叶、枕叶、右侧海马、左右豆状核及前扣带皮层的rCBF显著降低。后续ROI分析确认TRD患者左右海马及右侧（但非左侧）豆状核rCBF显著降低。此外，双侧丘脑rCBF在两组间无显著差异。

3.9 正电子发射断层扫描

PET可利用特定放射性示踪剂成像脑内特定代谢过程。类似rs-fMRI与ASL，18F-FDG PET可通过测量静息态的局部脑葡萄糖代谢检测局部自发神经活动。Li等人全脑分析发现，TRD患者在辅助运动区及双侧背外侧前额叶皮层的rCMglu显著降低，后者通过DLPFC ROI分析得到确认。ROI分析还显示TRD患者总体额叶皮层rCMglu显著降低。

3.10 单光子发射计算机断层成像

有两项研究使用SPECT探讨TRD的5-羟色胺系统不同方面。Cavanagh等人利用[123I]-β-CIT研究TRD与TSD患者脑干的血清素转运体（SERT）及双侧纹状体多巴胺转运体（DAT）可用性，未发现显著差异。Baeken等人用123I-5-I-R91150 SPECT研究忧郁型TRD与非TRD患者的5-HT2A受体结合指数（BI），发现TRD患者整体额叶皮层及背外侧前额叶皮层5-HT2A受体BI显著降低。TRD患者前扣带皮层5-HT2A受体BI也较低，但差异未达显著（p = 0.07）。颞叶皮层、顶叶皮层、枕叶皮层、腹侧前额叶皮层和眶额皮层无显著差异。

3.11 事件相关电位

检测到两项研究探讨两种不同的事件相关电位（ERP）：P50和P300。Wang等未发现TRD与TSD患者在听觉P50测试条件刺激（S1-P50）和测试刺激（S2-P50）的波幅或潜伏期差异，但发现TRD患者的S2/S1比值增高（以及100×(1-S2/S1)降低），表明TRD存在感觉调控缺陷。值得注意的是，两组年龄未匹配，但多变量分析显示年龄未对结果产生主要影响。Qiao等人在听觉稀奇范式中发现TRD患者P300潜伏期显著延长，提示TRD患者在识别及初步处理刺激信息方面存在障碍。两组间P300波幅无显著差异。

4 讨论

本系统综述旨在探讨治疗TRD与非TRD及TSD之间的神经生物学差异。假设基于这些神经生物学差异，TRD可能被视为MDD的一个独特亚型。主要发现是，DMN的改变似乎是区分治疗抵抗与治疗响应MDD的重要神经生物学特征。此外，目前缺乏足够证据支持与治疗抵抗特异相关的大脑结构异常，这表明TRD更多与功能异常有关。最后，我们发现除了静息态功能磁共振成像和结构磁共振成像研究，利用其他成像方法研究TRD的研究较为稀少。

综述显示，TRD与DMN的功能连接低下相关。研究发现DMN内不同脑区之间以及DMN与其他脑区（如感觉联络区、执行和情感边缘网络区域）之间的功能连接均减弱。此外，TRD还表现为DMN某些区域的过度活动。DMN内连接性下降与活动增强表面上看似矛盾，但可能由不同的细胞机制解释：长程功能连接和局部神经活动可能受不同神经元机制影响。脑内神经元大致可分为含有兴奋性神经递质谷氨酸的投射神经元，和含有抑制性神经递质γ-氨基丁酸的局部中间神经元。这些神经递质系统可能在TRD中不同程度受影响，导致局部和长程连接性的不同效应。

与研究发现一致，之前一项关于静息态fMRI的系统综述也表明DMN参与了MDD的治疗抵抗。不过，Dichter等认为TRD可能与DMN的功能连接过度相关。可能的解释是，两次综述纳入的rs-fMRI研究数量不同（2015年为7篇，本综述为11篇），且基于更全面的定义阐释了DMN的脑区组成。根据这一解释，本综述中6/7篇研究结果涉及DMN区域，而在Dichter等人中只有3/7篇涉及DMN区域。值得注意的是，采用更保守的DMN定义，当前综述结果虽略显不那么有力，但依然相似。

已有研究显示，MDD整体（不区分TRD和非TRD）与前部DMN连接性增强以及前后DMN连接性增强和降低均有关。而本综述则发现TRD与DMN各组成部分之间连接性降低，包括前后DMN之间的连接性降低。这些结果提示，虽然DMN连接性改变可能是MDD的普遍神经生物学特征，但DMN内连接性下降可能特指治疗抵抗MDD的特征。这与药物治疗研究一致，显示优基线水平上后、前DMN间FC降低与抗抑郁药无反应相关。不过需注意，这些关联均在后扣带皮层（PCC）发现，而Kwaasteniet等人则报告TRD中降低的连接位于紧邻的楔前叶和左上顶叶。

除了DMN内连接性降低，TRD还与DMN与脑外部区域的连接性下降相关，这些区域包括运动皮层、感觉联络区（赫希尔回、嗅觉皮层、楔叶、上颞回）以及执行与情感边缘网络区域。这种连接性降低可能反映了TRD范围内的广泛连接性减少，也可能与MDD中的特定认知加工异常相关。例如，MDD的重要症状之一为抑郁性反刍，即对抑郁症状及其原因、后果的反复、自我反思且消极的注意。反刍包括适应性（反思性思考）和不适应性（沉溺）两部分，其中适应性反刍与随时间抑郁症状的较轻程度相关。DMN对执行网络的主导性被认为与MDD中更高水平的不适应性反刍及较低的适应性反刍相关。DMN和执行网络间的切换被认为由显著性网络调控。MDD患者研究显示显著性网络与前、后DMN间FC增加以及后DMN与执行网络间FC降低。本综述表明这些改变不仅在一般MDD群体存在，在TRD与TSD间也显著。虽然研究数量有限，但这些结果提示TRD可能与显著性网络调控DMN和执行网络互动的能力受损有关，进而导致不适应性反刍增加和适应性反刍减少。

TRD中DMN与感觉联络区连接性降低，可能反映在自我参照加工期间整合感觉信息的能力受损，尤其是对积极生活事件感觉信息的整合受损。依据Farb等人提出的双因素敏化模型，MDD中对消极事件的固着与反刍导致形成关于自我、未来及世界角色的抽象忧郁模式，这些模式进一步加强了对消极而非积极事件的固着。虽然这一假说尚需进一步实证研究验证，但已有研究显示感觉输入登记的低水平与抑郁严重度及负性情绪正相关，负性情绪是MDD的核心症状。此外，纳入的两项事件相关电位研究也提示TRD特异的感觉处理损伤。

与DMN功能连接降低相对，我们还发现TRD主要在皮层DMN区域伴有过度活动，这可能与反刍增加有关。近期一项荟萃分析显示健康人群在反刍时DMN区域活动持续增强，多项研究显示MDD患者在反刍时DMN区域活动异常增强。

综上，尽管DMN内不同区域在TRD中呈现过度活跃，DMN内以及DMN与其他脑区/网络间的通信却减少。DMN由多个子系统组成，分别参与内心意象的不同方面，如基于记忆的构造、对心理状态的内省以及对个人重要情感信息的估价。未来研究应致力于确认并阐明DMN在TRD中的作用，以及具体DMN改变如何关联不同的内心意象过程与抑郁症状如反刍。探讨TRD中广泛涉及的心理过程（如奖赏与情感过程）显得尤为关键，但迄今尚无针对TRD的任务态fMRI研究。

除了DMN改变，rs-fMRI研究还提示TRD与枕叶功能异常及连接性异常相关，这一点与Dichter等人的综述一致。ASL和MTR研究发现TRD患者枕叶血流灌注及大分子磁化转移比降低，且一项MRS研究表明TRD患者枕叶GABA水平下降。枕叶GABA显著下降可能与选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）疗效不佳相关，因为SSRIs可提升枕叶GABA水平。枕叶主要参与视觉处理，已有大量证据表明抑郁症与视觉处理障碍及枕叶活动异常相关，但枕叶在MDD神经回路模型中体现较少。综述发现提示枕叶功能异常可能在TRD中扮演重要角色，未来研究应聚焦此方面。

本综述存在诸多局限。首先，纳入研究数量及样本规模均较小，且部分研究使用同一或部分重叠样本，降低了结果独立性。此外，大多数成像手段的相关研究数量稀少，难以得出普遍结论。即使rs-fMRI与sMRI研究占比相对较大，研究使用的结果指标差异也较大。因此，这些结果需在更大、独立样本中重复验证。

其次，综述未能充分控制混杂因素。多数研究虽采用两次或以上抗抑郁药治疗失败定义TRD，但实际治疗尝试次数不明，可能存在轻度与重度TRD的神经特征差异。此外，大部分研究专注于抗抑郁药抵抗，是否存在对心理治疗抵抗及其神经学特征尚不清楚。

第三，当前结果难以区分是治疗抵抗的神经效应，还是由病程长、抑郁严重度高、抗抑郁药使用增加等因素导致，但这些特征本身又是TRD固有的。理想方法是开展前瞻性纵向研究，追踪患者在不同治疗阶段的神经影像变化，但此类研究费时费力。其余设计中，务必报告患者治疗抵抗程度及其他临床变量，并考虑这些因素。

最后，纳入研究未控制TRD与非TRD/TSD间的社会心理与社会经济差异，目前尚不清楚不安全住处、持续虐待关系、社会孤立、系统性歧视等因素在TRD形成中的具体作用。不同的社会心理背景可能对应不同的脑功能和连接改变，进而影响所需神经生物学或心理社会干预。因此，预防TRD及研发有效治疗不仅需关注神经特征，也应识别社会心理和经济方面风险因素。

参考文献

Runia N, Yücel DE, Lok A, et al. The neurobiology of treatment-resistant depression: A systematic review of neuroimaging studies. Neurosci Biobehav Rev.2022;132:433-448. doi:10.1016/j.neubiorev.2021.12.008

解读：万家利

审核：宋佳颖