先前的研究表明，功能连接与路易体痴呆（DLB）的疾病机制及关键临床症状之间可能存在重要联系，但这些联系尚未完全明了。本研究进行了系统的文献综述，总结了相关研究结果，并批判性地考虑了不同研究方法的影响。关于fMRI的主要研究方法包括数据驱动的方法、基于种子或感兴趣区域的方法，或其组合。大多数研究集中在分析大规模的静息态网络上，结果揭示了连接性持续下降，并且与非认知症状有一定关联。尽管网络间的连接显示出不同的结果，但主要发现与理论一致，即大脑视觉和注意力区域之间的脱节与DLB的精神病症状的病因学有关。在脑电图（EEG）研究中，主要方法是使用相位滞后指数和图论。脑电图研究表明，α和β频段的连接性持续下降。尽管总体趋势显示连接性下降，但在使用假设驱动的方法时，观察到连接性方向性有更微妙的变化。认知问题也与更大的功能连接障碍有关。总之，连接性测量可以捕捉DLB中的大脑紊乱，对于揭示网络混乱与DLB精神病、运动和认知症状之间潜在的因果关系仍然至关重要。

关键词 路易体痴呆，功能连接，静息态网络，成像方法，MRI，脑电图

1 简介

路易体痴呆（DLB）是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性痴呆类型，占所有痴呆病例的15%至25%（I. G. McKeith 等，1996；Ian G. McKeith 等，2017）。DLB与帕金森病痴呆（PDD）有相似之处，均由边缘系统、新皮质区域及脑干内路易体（主要由聚集的α-突触核蛋白构成）的异常沉积所引发。其临床表现涵盖认知障碍（如认知和记忆受损）、精神病性症状（如幻视）以及运动障碍（如帕金森症状）。尤为重要的是，幻视作为DLB的一个关键鉴别特征，约80%的DLB患者报告有此经历（Ian G. McKeith 等，2017；Thomas 等，2018）。目前，DLB与PDD的临床区分主要依据认知功能下降相对于运动症状出现的时间顺序（Gomperts，2016），而神经影像学标志物则作为辅助诊断手段（McKeith 等，2017）。DLB精神病性症状的可能机制涉及视觉感知与注意力损害（Collerton 等，2005）、神经递质系统功能异常（Russo 等，2019）、大脑连接损伤及网络失调（van den Heuvel & Sporns，2011），或上述因素的共同作用（Tsukada 等，2015）。

随着研究的深入，越来越多的证据表明，大脑连接性不仅与DLB的症状病理生理学紧密相关，还可能在认知波动、记忆问题及运动障碍等其他症状中扮演重要角色（如Matar 等，2022；Peraza 等，2014；Aoki 等，2019；Tang 等，2022）。在神经退行性疾病领域，连接性被视为一种潜在的疾病生物标志物，尽管在阿尔茨海默病中已有较充分的证据支持，但其在DLB中的重要性仍待进一步明确（Hohenfeld 等，2018）。Hohenfeld及其团队指出，方法学上的多样性及数据匮乏是阻碍在神经退行性疾病中寻找有效静息态fMRI生物标志物的主要因素。因此，研究结果的差异往往受到所用方法及数据广泛性的影响。

2 方法

我们针对DLB（路易体痴呆）静息态功能连接的研究，进行了全面而系统的文献综述。本文的撰写基于广泛的文献检索，覆盖了PubMed、Ovid（Medline和Embase）、Web of Science、Scholar等多个数据库，并追溯了2000年1月至2022年11月期间相关文章的参考文献。研究严格遵循了首选报告项目——系统评价和荟萃分析（PRISMA）的指导原则（Moher 等，2009），确保了综述的科学性和规范性。

3 结果

文献检索共获得文献194篇。 删除重复项后，剩下 144 篇文章，其中 30 篇在摘要筛选过程后被发现相关。 在访问全文版本后，另外 10 篇文章被排除在外，因为要么没有 DLB 患者与健康对照之间的直接组间比较，要么侧重于动态连接。可用于评估连通性（例如一致性）的措施，但不能直接得出其研究结果在连通性范围内的含义。 因此，定性综合中总共纳入了 20 篇文章。 这些步骤的摘要位于 PRISMA图表中（图 1）。

图1：PRISMA 图表突出显示了文献检索和筛选过程中的所有步骤以及每个步骤生成的文章数量。

3.1 人口统计和患者特征

研究人口统计数据的总结见表 1。所有纳入的研究都比较了 DLB 组和健康对照组的研究结果。 除此之外，多项研究将其结果与 PDD 患者的结果进行了比较（Babiloni 等人，2018 年；Mehraram 等人，2020年；Peraza 等人，2018 年；Peraza, Colloby 等人，2015 年）。 帕金森病患者（Seibert 等人，2012）和阿尔茨海默病患者（Babiloni 等人，2018；Chabran等人，2018、2020；Dauwan 等人，2016；Franciotti等人，2013；Galvin 等人，2011；Lowther 等，2014；Peraza、Taylor 等，2015）。Chabran 等人提供的人口统计信息。（Chabran 等人，2020）与最终纳入的参与者人数不符，可能是由于排除。

在fMRI研究中，健康对照组的样本大小介于15至40人之间，中位值为21人；而在EEG研究中，健康对照组的样本大小范围则更广，从17至80人不等，中位值为53人。值得注意的是，有两项fMRI研究将路易体痴呆（LBD）与帕金森病相关痴呆（PD相关痴呆）的样本进行了混合分析，分别是Schumacher等人（2021）和Seibert等人（2012）的研究。

此外，一些研究队列之间似乎存在样本重叠现象，如Peraza及其团队在2015年的两项研究、Kenny等人（2012年、2013年）与Lowther等人（2014年）的研究、Dauwan等人（2016年）与van Dellen等人（2015年）的研究，以及Mehraram等人（2020）与Peraza等人（2018）的研究。尽管如此，所有研究均详细报告了参与者的年龄和性别分布，确保了数据的透明性和可比性。

在年龄方面，fMRI研究中DLB患者的平均年龄范围为65.5±9岁至80.6±6岁，而EEG研究中则为70±9岁至78.2±7岁。性别分布上，fMRI研究中患者样本的女性比例平均为39.2%，EEG研究中为31.1%；相比之下，健康对照组中女性比例在fMRI研究中为47.7%，在EEG研究中则为31.0%。值得注意的是，超过半数（57.9%）的研究中女性患者数量少于10名，有的甚至仅有2名（Seibert等，2012）或3名（Peraza等，2014）女性患者参与。

关于参与者的其他特征，如受教育程度、种族背景和疾病性质（如诊断的确定性与可能性），各研究之间的报告并不一致。然而，多项研究共同关注了患者的认知功能和神经精神症状，通过简易精神状态检查（MMSE）、剑桥认知电池测试（CAMCOG）、临床痴呆评级（CDR）等工具来评估认知功能，同时使用神经精神量表（NPI）的幻觉分量表和临床波动评估（CAF）等工具来检查神经精神症状。

在药物治疗方面，有四项研究（Aoki等，2019；Chabran等，2018年、2020年；Seibert等，2012年）未具体说明DLB患者是否接受药物治疗。而其余研究则明确指出，患者正在接受胆碱能、乙酰胆碱能或多巴胺能药物，或这些药物的联合治疗。

3.2 神经影像预处理特点

所有研究均采用了静息态范式，这一共性确保了实验结果不会受到大脑功能任务依赖性差异的影响。然而，值得注意的是，Chabran及其同事（Chabran et al., 2018）的研究中，虽然主体是静息态分析，但也融入了视觉感知任务间的静息态序列。

在功能磁共振成像（fMRI）方面，有四项研究（Franciotti 等人，2013；Kenny等人，2012、2013；Ma 等人，2022）和六项脑电图（EEG）研究（Aoki 等人，2019；Babiloni等人，2018；Dauwan 等人，2022，2016；Mehraram 等人，2020；Peraza 等人，2018；van Dellen 等人，2015）特别指出，参与者在扫描期间被要求闭上眼睛，以减少外部视觉刺激对大脑活动的影响。相比之下，其他fMRI研究则要求参与者睁开眼睛（Peraza, Colloby, et al., 2015；Peraza, Taylor, et al., 2015；Seibert et al., 2012）。

关于fMRI的图像采集和预处理步骤，各研究之间存在显著差异。尽管所有研究都使用了3T扫描仪作为主要设备，但Franciotti等人（2013）和Seibert等人（2012）的研究采用了1.5T扫描仪。Peraza及其同事（Peraza, Taylor, et al., 2015）在文章中虽未直接提及，但后续确认了他们使用的是3T扫描仪。运动校正在所有研究中都是必需的，并采用了多种技术来实现。空间平滑方面，大多数研究选择了6-8mm的核大小，而Galvin等人（2011）的研究则未提供此信息。空间归一化主要在MNI空间或Talairach空间中进行，也有研究结合了两者（Kenny等人，2012、2013）。频率滤波、切片定时校正等其他步骤在各研究中的采用情况也不尽相同。

对于EEG研究，电极配置和采样频率也有所不同。有的研究采用10-20系统设置，采样频率为500Hz（Aoki等人，2019；Dauwan等人，2016；van Dellen等人，2015），而有的则采用10-5系统设置，采样频率为1024Hz（Mehraram等人，2020；Peraza等人，2018）。Babiloni及其同事（Babiloni et al., 2019）的研究则使用了128Hz的采样频率。所有EEG研究都进行了频率和/或分量的过滤，以去除肌肉伪影、眼球运动和微扫视等干扰因素。对于不同频段（如α、β、θ）的数据，各研究采用了不同的过滤范围和策略。Babiloni及其同事的研究在分析方法上更为复杂，额外探索了过渡频率和单个alpha频率峰值。

此外，值得注意的是，关于delta和gamma波段的报告在各研究中并不一致，有些研究可能在预处理步骤中就已经将其过滤掉了。

3.3 分析方法和方法选择

3.3.1 连接方法选择

在我们之前发表的综述《Kucikova et al., 2021》中，我们对静息态功能连接及其在痴呆相关研究中用于调查组间差异的方法进行了详尽的概述。这些方法主要分为两大类：假设驱动方法和数据驱动方法。尽管两者都建立在科学假设的基础之上，但它们在研究策略上有所不同。

假设驱动方法侧重于特定的大脑区域，通常事先选定一系列感兴趣区域（ROI），然后基于这些区域分析它们之间的连接性，这可以是逐个体素地评估，或是聚焦于某一特定种子点与大脑其余部分的连接。而数据驱动方法则更加灵活，它们通过如独立分量分析（ICA）等技术将大脑活动划分为同步活动的网络（即静息态网络），并进一步评估这些网络内部的连接性或网络间的相互作用。为了更深入地理解连接特性，研究者们还会采用图论等高级方法。

尽管数据驱动方法倾向于探索性分析，而假设驱动方法则更侧重于验证性，但两者在实际应用中往往是互补的，共同为揭示大脑功能连接的复杂机制提供了有力的工具。

在方法论的选择上，我们的综述发现，对于fMRI研究，主要的方法包括基于种子或ROI的方法（如Chabran等人，2020；Galvin等人）、ICA的应用（如Lowther等人，2014；Peraza等人，2014；Schumacher等人，2018；Kenny等人，2012，2013；Peraza, Colloby等人，2015；Seibert等人，2012）、图论分析（如Peraza, Colloby等人，2015；Peraza, Taylor, et al., 2015），以及这些方法的组合（如Chabran等人，2018；Franciotti等人，2013）。

对于EEG研究，主要的方法则集中在图论和相位滞后指数（PLI）的应用上，后者用于评估时间序列之间的同步性（如Babiloni等人，2019；Dauwan等人，2016；Mehram等人，2020；Peraza等人，2018；van Dellen等人，2015）。

综述中共涵盖了6篇EEG研究和14篇fMRI研究，这些研究展示了不同方法在探索痴呆相关功能连接差异中的广泛应用和互补性。

3.3.2 统计分析方法

在功能磁共振成像（fMRI）研究中，对于组间统计分析，研究者们采用了多种方法，包括对偶回归（Lowther et al., 2014; Peraza et al., 2014）、方差分析（ANOVA，如Franciotti et al., 2013; Peraza, Taylor, et al., 2015）、非参数排列测试（如Peraza, Colloby, et al., 2015; Schumacher et al., 2018, 2021）、双样本t检验（Seibert et al., 2012）、一般线性模型（GLM，如Chabran et al., 2012, 2020）、随机效应分析（Galvin et al., 2011）、偏相关分析（Ma et al., 2022），以及逐体素分析和聚类分析（如Chabran et al., 2018; Kenny et al., 2012, 2013, 2018）。

在脑电图（EEG）研究中，统计选择则主要集中在方差分析上，其中两项研究还采用了其非参数形式，即Kruskal-Wallis检验（Dauwan et al., 2016; Mehraram et al., 2020）。Peraza及其同事（Peraza et al., 2018）则使用了参数方差分析，并对所有EEG评分的变异性和标准差进行对数转换，以近似高斯分布。此外，EEG研究还常采用多元一般线性模型（GLM，如Babiloni et al., 2019; Dauwan et al., 2016; Mehraram et al., 2020; Peraza et al., 2018; van Dellen et al., 2015）和学生t检验（Aoki et al., 2019）。为了控制事后分析的假阳性率，大多数EEG研究使用了Bonferroni校正或Holm-Bonferroni校正（如Peraza et al., 2018; Mehraram et al., 2020），而Dauwan等人（2016）则采用了错误发现率（FDR）方法。

在fMRI研究中，也有多篇文章使用Bonferroni校正来控制家族性错误率（FWER，如Franciotti et al., 2013; Ma et al., 2022; Peraza, Taylor et al., 2015）。此外，排列方法与无阈值聚类增强（TFCE）也被广泛应用（如Lowther et al., 2014; Peraza et al., 2014; Peraza, Colloby, et al., 2015; Schumacher et al., 2018, 2021），而Chabran等人（2020）和Seibert等人（2012）则选择了FDR方法。

在探讨功能连接与认知和/或临床测量之间的关系时，EEG研究大多采用非参数检验，即斯皮尔曼等级相关系数（如Aoki et al., 2019; Babiloni et al., 2018; Dauwan et al., 2016; Mehraram et al., 2020; van Dellen et al., 2015），仅Peraza等人（2018）使用了参数皮尔逊相关性。在fMRI研究中，Spearman等级相关性（Chabran et al., 2018; Peraza et al., 2014; Schumacher et al., 2018, 2021）和Pearson相关性（Chabran et al., 2020; Peraza et al., 2014; Schumacher et al., 2018, 2021; Franciotti et al., 2013; Peraza, Taylor et al., 2015; Seibert et al., 2012）均有应用，此外，Ma等人（2022）还使用了偏相关分析。值得注意的是，Spearman相关性不依赖于样本观测值的分布形状，而是基于变量间单调关系的假设。在四项使用Spearman相关性的fMRI研究中，有三项未发现显著关系（Chabran et al., 2018; Schumacher et al., 2018, 2021），而Peraza等人（2014）则报告了未经校正的显著关系。

表 1. 各项研究的人口统计特征总结。

表 2. fMRI 研究中方法选择和相关结果的总结。

表 3. 脑电图研究中方法选择和相关结果的总结。

3.4 主要连接结果

有多项fMRI研究（包括Chabran et al., 2018, 2020; Franciotti et al., 2013; Galvin et al., 2011; Lowther et al., 2014; Ma et al., 2022; Peraza et al., 2014; Peraza, Colloby 等人，2015；以及Peraza, Taylor 等人，2018）和两项脑电图（EEG）研究（Aoki 等人，2019；Mehraram等人，2020）共同探讨了大规模静息态网络。此外，还有四项EEG研究专注于频带水平上的连通性分析（Babiloni 等人，2018; Dauwan 等人，2016; Peraza 等人，2018; van Dellen 等人，2015）。

在这些研究中，默认模式网络（DMN）是受到最多关注的网络，多项研究均对其进行了深入探讨（Chabran 等人，2018, 2020; Franciotti 等人，2013; Galvin 等人，2011; Lowther 等人，2014; Ma 等人，2022; Peraza 等人，2014; Peraza, Colloby 等人，2015; Schumacher 等人，2018）。其他备受关注的网络包括执行网络、执行控制网络或额顶网络（Chabran et al., 2018, 2020; Lowther et al., 2014; Ma et al., 2022; Peraza et al., 2014; Peraza, Colloby, et al., 2015; Schumacher et al., 2018）、注意力网络（Chabran et al., 2018, 2020; Galvin et al., 2011; Ma et al., 2022; Schumacher et al., 2018）、显著性网络（Chabran 等人，2020; Lowther 等人，2014; Ma 等人，2022）、视觉或视觉处理网络（Chabran 等人，2018; Galvin 等人，2011; Ma 等人，2022; Schumacher 等人，2018）、感觉运动或运动网络（Aoki 等，2019; Ma 等，2022; Peraza 等，2014; Peraza, Colloby 等，2015; Schumacher 等人，2018）、时间网络（Peraza et al., 2014; Schumacher et al., 2018）以及基底神经节网络（Lowther et al., 2014; Schumacher et al., 2018）。

尽管大多数研究报告指出DLB（痴呆伴路易体病）组的功能连接总体呈现下降趋势，但也有一些研究结果存在分歧，如Galvin等人（2011）和Lowther等人（2014）的研究结果好坏参半，而Peraza, Taylor等人（2015）的研究则发现功能连接性在某些方面有所增加。值得注意的是，那些发现功能连接总体增加的研究主要关注的是特定的大脑区域而非整个网络。Kenny等人（2012, 2013）以及Schumacher等人（2021）的研究也支持了功能连接性在某些特定条件下的增强。这些研究的主要结论及其方向性在图2中得到了直观的总结。

图 2. 各项研究中静息态网络或特定大脑区域之间连接差异方向性的主要结论。 结果显示了DLB 组相对于健康对照组的结果。 每个点的大小与每项研究中 DLB 患者的样本量相对应。 使用 DLB 患者和其他形式痴呆患者混合样本的研究用星号标记。 补充材料中提供了该图的扩展版本，并附有相应的研究注释。

3.4.1 网络

图3：补充材料中提供了带有相应研究注释的图。 

注：AN = 注意力网络，EN：执行网络，SMN：感觉运动网络，TN：丘脑网络，SN：显着网络，DMN：默认模式网络，VN：视觉网络，* - 包括执行网络、执行控制网络或额顶叶网络 网络。

有五项研究明确指出，在默认模式网络（DMN）内，患者组与健康对照组相比，其连通性显著降低（Chabran 等人，2018；Franciotti 等人，2013；Galvin 等人，2011；Lowther等人，2014；Peraza, Colloby 等人，2015）。然而，另外两项研究则未发现两组间存在显著差异（Peraza 等人，2014；Schumacher 等人，2018）。在其他多个静息状态网络的研究中，同样有多项报告指出未发现显著的组间差异。图3直观地总结了这些网络内连接性的研究结果。值得注意的是，DLB患者在多个其他静息状态网络中普遍表现出功能连接性的下降，这包括显著性网络（Chabran et al., 2020；Lowther et al., 2014）、时间网络（Peraza et al., 2014；Schumacher et al., 2018）、感觉运动或运动网络（Aoki 等人，2018，2019；Peraza, Colloby 等人，2015；Schumacher 等人，2018）以及视觉网络（Aoki 等人，2019；Chabran等人，2018）。

对于注意力网络和执行网络，研究结果则呈现出混合趋势。Schumacher 及其同事（Schumacher et al., 2018）以及Ma 及其同事（Ma et al., 2022）观察到注意力网络和执行网络内连接性有所增加。然而，其他研究则发现注意力网络（Chabran et al., 2020）和执行网络（Lowther et al., 2014；Peraza et al., 2014；Peraza, Colloby, et al., 2015）内的连通性下降。

同样地，在DMN、执行网络、注意力网络和视觉网络之间的网络间连接性也表现出不同的方向性。虽然Chabran等人（2020）的研究发现DLB组在执行网络和DMN之间的连接性有所增加，但Chabran 等人（2018）的研究却指出执行网络和注意力网络之间的连接性下降。同时，注意力网络和DMN（Galvin 等人，2011）以及执行网络和DMN（Chabran 等人，2020）之间的连接性也有所增加，而视觉网络和DMN之间的连接性则下降（Galvin et al., 2011）。这些复杂且多样的研究结果揭示了DLB患者大脑功能连接性的复杂变化。

没有其他网络在网络连接方面表现出显着的组间差异。 大规模功能网络之间和内部的连接如图 4 所示。

图 4. 大规模静息态网络（EEG 和 fMRI）的网络内和网络间连接的连接图。

注：AN = 注意力网络，EN：执行网络，SMN：感觉运动网络，TN：丘脑网络，SN：显着网络，DMN：默认模式网络，VN：视觉网络，* - 包括执行网络、执行控制网络或额顶叶网络 网络。

3.4.2 基于种子和投资回报率

总共有28%的功能磁共振成像（fMRI）研究采用了针对特定大脑感兴趣区域（ROI）的假设驱动方法，这些方法主要包括基于种子的连接分析和ROI连接分析。这两种方法都允许研究者直接比较大脑区域与大脑其余部分之间或多个大脑区域之间的功能连接差异。在现有研究中，有三项研究观察到与健康对照组相比，DLB（痴呆伴路易体病）组的大脑连接性普遍增加（Kenny 等人，2012年、2013年；Schumacher等人，2021年），而另一项研究则观察到大脑连接性有所下降（Seibert等人，2012年）。

在这些研究中，作为种子的大脑区域包括尾状核（Kenny et al., 2013; Seibert et al., 2012）、扣带峡部（Seibert et al., 2012）、Meynert基底核（Schumacher et al., 2021）、壳核和丘脑（Kenny et al., 2013），以及海马体、后扣带回（PCC）和楔前叶（PVC）（Kenny et al., 2012）。具体而言，Kenny 等人（2012）的研究发现DLB组的后扣带回、前扣带、苍白球和小脑扁桃体之间的连接性增强；而Schumacher 等人（2021）的研究则观察到LBD（路易体痴呆）组的Meynert基底核和枕叶皮质之间的连接性增强。Kenny 等人（2013）的研究还指出，尾状核与多个大脑区域的连接性增强，包括后扣带回、楔前叶和尾核。

然而，也有研究发现了相反的趋势。Seibert等人（2012）在PDR（帕金森病痴呆）组中观察到尾状核与中额叶区域之间的连通性降低。值得注意的是，有两项研究（Schumacher 等人，2021；Seibert等人，2012）在样本中混合了DLB患者和其他类型的痴呆症患者，这可能对结果产生一定影响。

3.4.3 频段

与功能磁共振成像（fMRI）相比，脑电图（EEG）提供了更高的时间分辨率但相对较低的空间分辨率，这一特性使得EEG能够深入探索大脑在不同频率下的连接性变化。迄今为止，尚未有研究报告任何频段内连接性显著增加的情况。相反，DLB（痴呆伴路易体病）患者普遍表现出α频段连接性的下降，这一发现得到了多项研究的支持（Aoki等人，2019；Babiloni 等人，2018；Dauwan 等人，2016；Mehraram 等人，2020；Peraza等人，2018；van Dieren 等人，2015）。

具体而言，Aoki及其同事的研究发现，在枕叶视觉网络中，α活动的显著减少，这与Peraza等人的发现相吻合，后者也观察到了枕叶区域连通性的明显下降。Babiloni等人则进一步证明，顶叶、枕叶和颞叶区域的α波幅度同样有所降低。

此外，还有证据表明DLB患者在β频段的连接性也呈现下降趋势（Aoki 等人，2019；Dauwan 等人，2016；Mehraram 等人，2020），而θ频段的变化则较为有限，仅在某些电极上观察到轻微的下降（Dauwan 等人，2016；Peraza等人，2018）。在感觉运动网络中，Aoki等人的研究还观察到了中央后区域β活性的降低，以及补充前运动区域γ带活性的局部降低。然而，值得注意的是，θ和γ频段的减少主要局限于少数电极上。

最后，在Delta频段上，各研究并未发现DLB患者与健康对照组之间存在显著差异。图5直观地总结了这些不同频段下EEG的研究结果，为我们提供了DLB患者大脑功能连接性变化的全面视角。

3.4.4 图论

图论作为一种数学工具，在功能连接分析中发挥着重要作用，它能够量化连接属性的复杂度量。这种方法将大脑网络视为由节点（即大脑区域）和边缘（即功能连接）组成的图，进而允许在全局（整个网络）或局部（特定区域）尺度上描述网络的特性。这些图度量不仅提供了关于网络集成与隔离的信息，还深入揭示了网络组织、通信效率及信息流等更细致的方面。对于图论及其在网络分析中的详细技术应用，读者可参阅Bullmore和Sporns（2009）的著作以获取更多信息。

在现有研究中，图论方法已被广泛应用于功能磁共振成像（fMRI）和脑电图（EEG）的数据分析。具体而言，14%的fMRI研究（如Ma等人，2022；Peraza, Taylor等人，2015）和高达66.6%的EEG研究（如Dauwan等人，2016；Mehraram等人，2020；Peraza等人，2018；van Dellen等人，2015）采用了图论进行分析。此外，Franciotti及其同事（2013）则选择了格兰杰因果关系分析作为补充，这种方法同样能够揭示与图论分析相似的信息流等关键信息。

DLB患者的网络表现出一致性的紊乱特征，包括丰富的俱乐部结构（Ma et al., 2022）、降低的网络效率（Dauwan et al., 2016）、异常的最小生成树（Peraza et al., 2018）、改变的聚类系数、特征路径长度、网络模块化水平、节点度（Mehraram et al., 2020）以及受损的小世界属性（Peraza, Taylor et al., 2015）和信息流（Dauwan et al., 2016; Franciotti et al., 2013）。这些变化共同指向了DLB患者网络的高隔离状态，尤其是在θ频段内表现更为显著（Mehraram et al., 2020）。

从区域层面来看，DLB患者的功能网络重组影响了从感觉运动皮层到额顶叶网络的层次结构（Ma et al., 2022），导致额顶叶与顶叶区域之间（Franciotti et al., 2013）以及后部到前部区域之间（Dauwan et al., 2016）的信息流显著减少。此外，还观察到枕骨区域内存在额外的功能紊乱（Mehraram et al., 2020; Peraza et al., 2018; Peraza, Taylor et al., 2015），进一步支持了DLB患者大脑网络的全面受损。

3.4.5 认知和临床测量

多项研究深入探讨了DLB（痴呆伴路易体病）中功能连接与特定认知功能之间的关系。总体而言，这些研究发现，在认知、心理和临床测试中表现较差的患者，其功能连接障碍往往更为显著。具体来说，57.1%的功能磁共振成像（fMRI）研究（包括Chabran等人，2018、2020；Franciotti等人，2013；Lowther等人，2014；Peraza等人，2014、2015；Schumacher等人，2018、2021）以及50%的脑电图（EEG）研究（Aoki等人，2019；Mehraram等人，2020；Peraza等人，2018）均考察了功能连接与幻视及/或认知波动之间的联系。

多项研究表明，通过NPI量表评估的功能连接性在α和β频段（Mehram等人，2020）以及θ频段（Peraza等人，2018）与幻视之间存在显著的负相关。此外，记忆相关网络活动的增强与幻觉的增加呈正相关（Aoki等人，2019）。在认知波动方面，患者表现出右半球（Franciotti等人，2013）、左额顶叶网络（Peraza等人，2014）以及显著性网络、默认模式网络（DMN）和额顶叶网络内部及之间的连接功能障碍。特别地，Chabran等人（2020）的研究揭示了显著性网络和注意力网络，以及基底神经节和边缘网络内多个大脑区域间的认知波动与连接之间的正相关关系。

此外，EEG研究还发现，在追踪测试（衡量注意力/认知灵活性的标准）中表现较好的患者，其后脑区域的β带脑电图活动更为强烈（Dauwan等人，2016）。Aoki等人（2019）的研究则表明，枕叶α活动与修订后的韦克斯勒记忆量表中的注意力测量值呈正相关。对于工作记忆和注意力，Ma等人（2022）的研究指出，它们与非富裕俱乐部节点之间的功能连接强度呈负相关，而与富裕俱乐部节点和非富裕俱乐部节点之间的连接强度呈正相关。富裕俱乐部组织对于神经信息的全局整合至关重要，是健康大脑的关键拓扑特性之一（van den Heuvel & Sporns，2011）。

在整体临床和认知测量方面，较低的MMSE评分（即整体认知障碍的测量）（如Babiloni等人，2019；Dauwan等人，2016；Peraza, Taylor等人，2015；van Dellen等人，2015）和视觉关联测试分数（衡量情景记忆的标准）（van Dellen等人，2015）与DLB患者功能连接的更多紊乱紧密相关。Aoki等人（2019）还发现，视觉感知网络的活动与NPI测试中抑郁和焦虑分量表的得分呈负相关。

值得注意的是，尽管一些研究分析了静息态连通性与认知和/或临床测量之间的关系，但Chabran等人（2018）以及Schumacher等人（2018、2021）的研究并未发现这些变量之间存在显著关系。然而，Chabran及其同事报告了一个有趣的发现，即后DMN同步与任务范式时间进程和认知波动之间存在显著的负相关。

3.4.6 与其他形式的痴呆症的比较

多项研究将DLB（痴呆伴路易体病）的发现与其他神经退行性疾病进行了对比分析。具体而言，64%的fMRI研究和83.3%的相关研究将DLB与阿尔茨海默病（AD）进行了比较，而14%的fMRI研究和66.6%的EEG研究则将DLB与帕金森病（PD）及帕金森病痴呆（PDD）进行了对比。这些比较揭示了一些有趣的差异。

与AD相比，DLB在默认模式网络（DMN）、显著性网络和执行网络中的功能连接普遍表现出下降的趋势（Lowther等，2014）。然而，值得注意的是，DLB患者的后扣带皮层活动（Franciotti等，2013）和壳核活动（Kenny等，2013）却有所增加，这与AD患者的情况有所不同。尽管一些研究结果存在分歧（如Babiloni等，2019；Galvin等，2011），但其他研究并未发现DLB组与AD组之间存在显著的组间差异（如Chabran等，2018、2020；Kenny等，2012；以及DLB组与PDD组的比较，Peraza, Taylor等，2015）。

值得注意的是，在图论研究中，连通性结果的方向性更多地与网络组织的整体结构和解体有关，而非单纯的功能连接强度。因此，那些仅通过图论分析方法报告其发现的研究（如Dauwan等，2016；Ma等，2022；Mehraram等，2020；Peraza等，2018；Peraza, Colloby等，2015）在进行组间比较时，特别强调了方向性的重要性，并将其排除在基于功能连接强度的总体比较之外。

在与AD的进一步比较中，DLB患者在高θ和α波段表现出更多的随机化最小生成树（Peraza等，2018），并且在θ波段内显示出更大的网络分离现象（Mehraram等，2020）。此外，DLB与AD在多个其他图论属性上也存在混合差异（如Dauwan等，2016；Peraza, Colloby等，2015）。然而，在与PDD的比较中，DLB患者并未表现出任何显著差异（Mehraram等，2020；Peraza, Taylor等，2015）。这些研究提示，连接强度可能是区分这些神经退行性疾病之间差异的一个关键变量（Mehraram等，2020；Peraza等，2018）。

4 讨论

4.1 发现

本系统的文献综述明确指出，DLB（痴呆伴路易体病）患者的功能连接存在显著破坏。具体而言，这种破坏体现在以下几个方面：1) 大规模网络中连通性的整体下降；2) 图论属性的异常变化，揭示了网络结构的紊乱；3) α和β脑电图频段内的连通性减弱；以及4) 较差的认知表现与更多的连接中断紧密相关。值得注意的是，尽管在某些特定大脑区域之间的连接性上存在一些不一致的差异，但作者通过使用多样化的研究方法，在涉及默认模式网络（DMN）、注意力网络、执行网络和视觉网络的重叠区域中，确定了关键的连接变化。这一发现意味着DLB对涉及认知、注意力和情绪处理的大脑区域造成了广泛的损害。

4.2 人口统计和临床因素

样本量在神经影像研究中扮演着至关重要的角色。一方面，为了获得可靠的研究结果，需要确保足够的样本量；另一方面，由于神经退行性疾病晚期的特殊性，招募参与者并获取他们的脑部扫描数据面临着诸多挑战。平均来看，fMRI研究的样本量相对较小，例如有的研究仅包括15名DLB患者（如Kenny等，2012，2013；Lowther等，2014），而另一些研究则达到25名DLB患者（如Mehraram等，2020；Peraza等，2018）。这种较小的样本量通常被视为研究的一个局限性。

此外，参与研究的中心数量也有限，这进一步限制了研究的广泛性和代表性。虽然功能性神经影像技术在精神病学研究中提供了丰富的信息，但其功效不足和可能存在的选择偏差都是不容忽视的弱点（Marek等，2022）。在综述这些研究时，我们需要谨慎考虑这些弱点，并评估其对于将研究结果推广至更广泛的DLB患者群体的适用性。

值得注意的是，尽管大多数研究都报告了参与者的年龄、性别和教育程度，并且部分研究将这些因素作为分析中的协变量，但尚未有研究直接探讨它们对功能连接的直接影响。特别是在功能磁共振成像研究中，性别平衡往往不足，女性参与者的比例较低。此外，参与者的种族背景也鲜有报道。先前的研究已经表明，这些人口统计学因素可能会影响其他疾病的功能连接（如Misiura等，2020；Schoonheim等，2012）以及神经影像学预测的准确性（如Benkarim等，2022）。

此外，DLB患者常用的药物也可能对功能连接产生影响。例如，胆碱能治疗被证实可以增强轻度认知障碍患者的功能网络连接（如Pa等，2013），而一些抗精神病药物则可能改变默认模式网络（DMN）或其他静息态网络的连接性（如Sambataro等，2010；Kraguljac等，2010，2013，2016）。鉴于DLB患者用药的多样性，根据药物治疗或短暂停药来匹配实验组和对照组可能具有相当的挑战性。然而，在数据分析中控制药物摄入的影响，对于消除潜在的混杂效应具有重要意义。

最后，虽然审查的研究已经揭示了精神病症状、注意力问题与连通性之间的联系，但在更广泛的认知功能方面的发现仍然有限。未来的研究需要更加全面地探讨这些因素对DLB患者功能连接的影响。

4.3 方法和分析考虑因素

4.3.1 连通性分析方法及结果一致性

总体而言，连接性研究的趋势表明存在减少现象，但在采用假设驱动的方法时，我们观察到了连接性方向性更为微妙的变化。与健康对照组相比，DLB（痴呆伴路易体病）患者在默认模式网络（DMN）、执行网络和感觉运动网络内的连接性持续降低。这一发现与那些通过感兴趣种子（ROI）或特定大脑区域间功能连接调查的研究结果并不完全一致，后者可能未能全面揭示整体网络连接的复杂性。

有推测认为，特定大脑区域之间连接性的增加可能是对大规模网络中断的一种补偿机制，这与图论分析的结果相呼应，后者揭示了多个图属性中的广泛网络混乱。例如，信息流的重新分配可能被视为认知功能某些方面的保护策略（Ma等，2022）。脑电图（EEG）研究也进一步证实了α波段的连通性持续下降，以及β波段和与大规模网络重叠区域的图论特性紊乱。

区域同质性作为分析方法的选择，也为功能连通性的研究提供了重要信息。Peraza及其同事（Peraza等，2016）发现感觉运动区域的区域均匀性降低，这一发现与多项研究的结果相吻合（Aoki等，2019；Ma等，2022；Peraza, Colloby等，2015；Schumacher等，2018），并被作者与路易体疾病谱中的运动问题相联系。此外，DLB患者后部区域均匀性的降低也帮助将其与帕金森病痴呆（PDD）患者区分开来（Borroni等，2015）。

Dauwan及其同事（Dauwan等，2016）通过动态连接测量，揭示了EEG连接流从后部区域到前部区域的干扰，且患者的定向连接模式并未出现逆转，这进一步提示了大脑后部区域可能存在的潜在异常。综上所述，无论采用何种研究方法，功能连接的变化都是显而易见的，但这些变化的方向性可能会受到具体方法选择的影响。值得注意的是，静息态研究中缺乏标准化的成像预处理和分析流程，这可能会给直接比较不同研究结果带来困扰，因此在解释研究结果时应予以充分考虑。

4.4 潜在的潜机制及其临床在表现 

4.4.1 神经递质和神经病理学

DLB（痴呆伴路易体病）中观察到的症状可能是由多个层面上的复杂异常相互作用所导致的，这些层面包括神经递质功能障碍、视觉错误注意力处理以及连接障碍。众多研究已探讨了与神经递质系统缺陷相关的发现（Aoki等人，2019；Babiloni等人，2018；Chabran等人，2020；Kenny等人，2012、2013；Peraza等人，2014、2018；Peraza, Taylor等，2015；Schumacher等人，2021）。例如，枕叶区域的α活性降低（Aoki等人，2019；Peraza等人，2018）可能与其他研究中揭示的胆碱能缺陷、灌注不足和代谢低下密切相关（Mukaetova-Ladinska等人，2013）。

值得注意的是，在Meynert基底核中观察到与早期视觉区域连接性的进一步差异，而Meynert基底核是皮层胆碱能神经支配的主要来源（Schumacher等人，2021）。因此，α活动的改变可能与视觉注意力和感知的缺陷相关联（将在4.4.2节中详细讨论），因为信息从枕叶皮层流向更高级的认知区域依赖于胆碱能功能的正常运作。

虽然一些研究提供了更多证据，表明功能改变可能有助于解释DLB中胆碱能缺陷与认知障碍之间的联系（Chabran等人，2020；van Dellen等人，2015），但其他研究则强调了考虑共存的阿尔茨海默病（AD）神经病理学的重要性（Babiloni等人，2018；Schumacher等人，2021）。

此外，研究动态连接性的工作支持了网络功能障碍与认知波动之间的关联（Matar等人，2022；Schumacher等人，2019；Sourty等人，2016）。这种关系进一步与大脑皮层的去甲肾上腺素能和胆碱能受体的变化（Matar等，2022）以及纹状体多巴胺转运蛋白的可用性（Rieckmann等，2015）相关联。多种神经递质系统的损伤、它们在幻觉中的作用以及与去抑制假说的联系已在其他文献中进行了更详细的综述（Onofrj等人，2013；Russo等人，2019）。

4.4.2 注意力和感知

多项经过严格审查的研究将他们的发现与当前关于视觉处理、注意力及感知缺陷的理论紧密联系起来（Aoki等人，2019；Babiloni等人，2018；Chabran等人，2018、2020；Dauwan等人，2016；Franciotti等人，2013；Lowther等人，2014；Mehraram等人，2020；Peraza、Colloby等人，2015；Peraza、Taylor等人，2015；Schumacher等人，2018，2021）。感知与注意力缺陷模型（Collerton et al., 2005）提出，视幻觉的产生源于感觉信息（自下而上）与先验期望（自上而下）整合的失败。该理论强调，问题并非源自背侧视觉流（即起源于早期视觉皮层并穿越顶叶的信息流）的缺陷，而是出现在信息整合的后期阶段，可能涉及影响腹侧视觉流的胆碱能功能障碍。

其他理论进一步扩展了这种关系，纳入了网络断开的问题（Tsukada et al., 2013, 2015）。值得注意的是，DMN（默认模式网络）、视觉网络、注意力网络和执行网络之间的复杂网络间连接模式与这些理论相吻合。尽管在DLB患者中，这些网络内部的连接性显著下降，但它们之间的网络间连接性却展现出有趣的相互作用：DMN与注意力网络之间、DMN与执行网络之间的连接性有所增强，而注意力网络与执行网络之间的连通性却下降了。同时，DMN与视觉网络间的网络间连接性也呈下降趋势。

这种复杂的相互作用得到了网络隔离现象和图论研究的进一步支持，后者观察到与这些大规模网络重叠的区域中信息流的减少。此外，还有证据表明，出现幻觉的患者与非幻觉患者在功能连接上存在显著差异（Mehraram等人，2022）。具体而言，幻视患者的DMN与（腹侧）注意网络之间的连接性降低，且枕叶区域的连通性最为薄弱。这为幻视患者的胆碱能系统功能障碍与功能连接异常之间的关联提供了额外证据。

然而，当前研究仍存在不足，特别是缺乏对其他潜在关键神经递质系统（如5-羟色胺、多巴胺）及其在DLB功能连接中作用的深入探索。

4.5 局限性和未来方向

目前，文献中主要以横截面研究设计为主，这限制了直接进行纵向比较的可能性。同时，我们也注意到在多种人口统计特征（如性别、病程、种族和年龄）方面存在信息不平衡或缺失的问题。样本量不足是大多数研究面临的主要挑战。尽管在神经退行性疾病领域开展研究具有挑战性，但针对更加多样化的人群进行纵向研究有望减少这些限制。鉴于某些相关变化可能出现在疾病的前驱阶段，因此将研究重点放在识别早期生物标志物上可能会带来重要的突破。

为了实现这一目标，下一步应致力于优化分析设置。当前研究在设置上过于异质，难以进行直接比较，这在功能磁共振成像研究中尤为突出，缺乏标准化的预处理和分析流程。未来，通过实施通用平台或管道进行分析，或在数据共享方面做出更多努力，或许能够解决这些问题。

对于脑电图研究而言，尽管目前证据相对缺乏，预处理和分析的异质性尚不构成主要担忧，但随着研究的深入，这可能会成为潜在问题。采用动态脑电图分析的新方法，如微观状态分析，有望在时间尺度上捕捉和表征大脑更为复杂和动态的组织模式。例如，Schumacher等人的研究表明，与阿尔茨海默病（AD）相比，痴呆伴路易体病（DLB）组的微观状态减慢，这显示了此类分析在鉴别诊断中的潜力。

此外，结合多种方法或采用较少使用的技术（如脑磁图MEG）可能加深我们对DLB静息态连接变化如何影响可观察临床症状的整体机制的理解，并提供解决方案以克服非标准化分析流程带来的问题。我们的最新工作也提出，神经影像数据可作为神经退行性疾病机制模型中的现实参数，与快速发展的机器学习和人工智能模型相结合，功能连接可能通过识别区分DLB和其他神经退行性疾病的不同神经网络模式，为DLB的未来研究提供宝贵信息。

在AD领域，深度学习在早期检测和自动分类方面的应用已引起广泛关注。基于多模态神经影像数据的组合能够获得最佳分类性能，结合液体生物标志物更是提高了准确性（Jo et al., 2019）。最近的系统综述也强调了功能神经影像（包括网络分析）与深度学习方法相结合在AD检测中的潜力，特别是在早期识别中的应用（Warren 和 Moustafa，2023）。这些结论与我们的建议相呼应，即需要更大的样本量、更多的数据共享、数据增强以及跨多个数据库的研究。

使用连通性测量来区分疾病同样具有前景。脑电图已被证明是一个强有力的工具，能够突出显示在不同疾病（尤其是易导致幻觉的疾病）中普遍存在的视觉系统和信息处理功能障碍（daSilva Morgan 等，2018）。最近的系统文献综述也总结了脑电图在DLB研究中的巨大应用潜力，特别是在诊断方面（Chatzikonstantinou 等，2021；Law 等，2020）。

虽然本次综述未将基于功能连接的DLB与其他形式痴呆症的鉴别诊断作为主要焦点，但现有研究已显示出使用功能连接作为鉴别生物标志物的潜力。然而，大多数研究集中在DLB与AD之间的比较，并一致报告DLB在默认模式网络（DMN）中的功能连接性较AD更为紊乱和下降。但其他研究结果则存在分歧。因此，未来应更多关注帕金森病痴呆（PDD）与DLB之间的比较研究，因为了解这些在症状学上高度重叠的疾病之间的相似性和差异对于揭示潜在的机制差异至关重要。

5 结论

功能连接的总体趋势显示了 DLB 患者与健康个体之间的差异。 这些差异主要表明大规模网络以及 alpha 和 beta 频段的连通性下降。 使用假设驱动方法时发现连接方向性存在一些差异。 这些结果可能会扩展其他功能和结构神经影像学发现，并深入了解 DLB 的病理生理机制。

（1）文献解读：

这篇文献是一篇系统性文献综述，专注于解读阿尔茨海默病（Dementia with Lewy Bodies, DLB）的静息态功能连接性（functional connectivity），特别是通过功能性磁共振成像（fMRI）和脑电图（EEG）来研究。文献回顾了当前研究中使用的方法，探讨了这些方法如何揭示DLB背后的机制、临床表现，并考虑了方法学上的因素。

（2）研究现状：

-DLB与功能连接性：研究表明，DLB患者的大脑功能连接性与健康个体存在差异，尤其在大规模网络、α和β频段的EEG连接性上表现出一致的下降趋势。

- 方法学差异：不同的研究采用了不同的方法来分析功能连接性，包括数据驱动方法、基于种子或感兴趣区域的方法，以及它们的组合。这些方法学上的差异可能影响研究结果的方向性。

- 认知问题与连接性障碍：研究发现，认知问题与功能连接性的更大扰动有关。

- 与其他神经退行性疾病的比较：DLB与阿尔茨海默病（AD）和帕金森病痴呆（PDD）在功能连接性上存在差异，这可能有助于区分这些疾病。

（3）潜在的研究前景或未来方向：

- 多模态数据融合：未来的研究可能会集中在如何更好地整合多模态数据，例如结合医学影像、遗传信息和临床数据。

- 早期诊断和疾病监测：研究可能会进一步探索与DLB病理学密切相关的生物标志物，并考虑如何将这些信息整合到深度学习模型中，以帮助早期诊断和监测疾病进展。

- 构建更大规模的数据集：为了验证模型的泛化能力，未来的研究可能会构建更大规模和多样化的数据集。

参考文献

Kucikova L, Kalabizadeh H, Motsi KG, Rashid S, O'Brien JT, Taylor JP, Su L. A systematic literature review of fMRI and EEG resting-state functional connectivity in Dementia with Lewy Bodies: Underlying mechanisms, clinical manifestation, and methodological considerations. Ageing Res Rev. 2024 Jan;93:102159. doi: 10.1016/j.arr.2023.102159. Epub 2023 Dec 5. PMID: 38056505.

解读：宋佳颖