摘要

背景与目标 头痛疾病是全球导致残疾的主要原因之一。虽然有报道指出童年不良经历与原发性头痛之间存在关联，但各研究和相关路径的合并规模尚不清楚。我们的目标是：（1）估算≥1次童年不良经历（ACE）对成年原发性头痛障碍的综合影响；（2）基于我们叙述性综述中关于ACE如何影响人类生命周期发展的选定理论，检验被归类为“威胁”创伤或“剥夺”创伤的ACEs对原发性头痛有明显影响的假设。

方法 检索了截至2023年3月16日的PubMed、EMBASE、MEDLINE、Web of Science、Google Scholar、Biological Psychiatry和灰色文献。精选文章包括：（1）有对照组的观察性研究，（2）18岁前发生的ACEs，以及（3）21岁或之后发生的原发性头痛。合并比值比（ORs）采用多层线性随机效应模型计算。叙述性综述包括描述ACEs如何影响人类发育和疾病在整个生命周期中的理论。我们从叙述性回顾中选出一个理论，并测试根据该理论分类的ACEs，以判断任何点估计的变动。

结果 我们的搜索确定了32项研究，其中28项符合荟萃分析资格（n = 154739名参与者，19个国家）。≥1次不良童年不良经历与原发性头痛相关（合并比值 = 1.48 [95% CI 1.36–1.61]；高质量证据，134,696名参与者）。随着ACE数量增加，原发性头痛的几率也随之增加（范围：1 ACE OR = 1.24 [95% CI 1.14–1.35]至≥4 ACEs OR = 2.09 [95% CI 1.83–2.38]，p<0.0001）。在叙述综述中，测试了一种神经发育理论，将ACEs分为威胁型或剥夺型，结果是两者分别与原发性头痛（威胁OR = 1.46 [95% CI 1.32–1.60]和剥夺OR = 1.35 [95% CI 1.23–1.49]）相关，解释了异质性（p = 0.021）。

1 引言

原发性头痛疾病是导致全年龄段残疾的主要原因之一，这些残疾影响生活质量，包括家庭和社交生活，并导致生产力下降。世界卫生组织认识到头痛的负担被低估、未充分认识和治疗不足，这部分可归因于对原发性头痛因果路径的知识缺口。

与其他慢性健康状况类似，头痛疾病的起源很可能比症状出现更早。生命周期流行病学是一个框架，旨在考虑不良童年经历（ACEs）或发育创伤障碍（DTDs）如何促成成年后慢性疾病的发展。ACEs或DTD是一组综合术语，涵盖了一系列压力暴露，如性虐待、身体虐待和忽视，且与慢性病、残疾和早逝密切相关。

越来越多的证据表明ACEs是原发性头痛的上游风险因素，尽管ACEs导致晚年头痛的机制尚不清楚。一些理论框架，如临界期理论和累积风险理论，提出了ACE如何改变神经发育的机制。然而，这些理论的一个局限在于，它们在方法论上假设每种ACE，无论是直接发生在孩子身上，还是通过父母/监护人代理发生，都会引发类似程度的压力反应失调。例如，童年直接性虐待在方法论上等同于父母患有物质使用障碍，忽视了他们可能存在不同神经发育处理和表现的可能性。

一种新兴的神经发育逆境理论建议将ACEs广泛概念化为（1）“威胁”创伤，即对儿童的直接威胁，或（2）“剥夺”创伤，即儿童需求在很大程度上被忽视。相应地，威胁ACEs涉及海马体、杏仁核和腹内侧前额叶皮层，激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴。剥夺ACEs的特征是缺乏典型的感官和认知环境复杂性，表现为大脑为应对低复杂环境而发生的结构变化（例如，由于过度修剪导致的联络皮层厚度和体积的减少）。虽然大多数研究试图确定暴露（即ACEs）与结局（如头痛）的关联，但尚无研究测试过理论生物学框架来描绘ACEs之间的差异。这一神经发育逆境理论尚未在大型流行病学研究中应用，以检验ACEs与慢性疾病（如头痛）的关联。本研究的具体目标是：

（1）旨在检验：（a）童年时期至少经历一种不良童年经历（ACEs）与成人期原发性头痛之间的联合关系；（b）不同类型的ACEs负担以及它们与成人期原发性头痛的关联。

2 方法

ACEs与原发性头痛障碍的系统综述与荟萃分析

标准方案审批、注册及患者同意

该方案注册于PROSPERO（编号CRD42020223403），并根据MOOSE和PRISMA报告指南进行展示。

检索策略与筛选标准

本系统综述和荟萃分析涵盖所有评估至少一项18岁及以上ACE与21岁及以上成人人群原发性头痛病例之间关系的研究。我们选择了21岁及以上的成年人群，以提高关系形成的概率并留有潜伏期。仅纳入由研究作者确定的观察性研究，并纳入适当的比较组，调查原发性头痛障碍。主要头痛疾病包括偏头痛、紧张型头痛、丛集性头痛以及慢性/重度头痛。排除了中风引起的头痛、伤害、伤口、脑部疾病、感染或药物过度使用。研究来自PubMed、EMBASE、MEDLINE、Web of Science、Google Scholar、Biological Psychiatry和灰色文献。搜寻工作持续至2023年3月16日。、

数据收集

至少有2位作者分阶段审阅所有标题、摘要和全文文章，kappa值为0.78–0.98。全文文章的数据提取由两位作者使用标准化表格进行。差异通过所有研究作者的小组讨论解决。从每项研究中，我们提取了包括比值比、相对风险、风险比和平均得分在内的结局点估计值，并附有对应的95%置信区间、各组事件数量以及模型中包含的协变量。所有ACEs均按威胁或剥夺程度进行细分（见图1）。

偏倚风险

至少两位作者使用预后研究质量评价（QUIPS）工具独立评估偏倚风险，并进行小组讨论以解决差异。我们采用评分系统评估模型中的偏倚风险。

数据分析

在主要分析中，我们计算了至少有一项ACE患者与无ACE患者的头痛比值和风险比。大多数符合条件的研究包含多个效应量（例如，身体虐待和性虐待各一个效应量），导致效应量之间存在内相关性。一个三级混合线性模型对研究间及研究内的点估计方差采用随机效应，以解释数据的复杂方差结构。为确定效应量的异质性，基于先验选定变量进行了调节分析。采用部分研究构建了次级多层线性分析，捕捉ACEs负担（如1个ACE、2个ACEs、3个ACEs和≥4个ACEs）作为固定效应，随机效应则解释了各研究间及研究内效应大小的差异。敏感性分析估计了效果量，排除针对特定患者群体或补缺的研究以及前瞻性研究设计的研究。本荟萃分析中，使用 Egger 回归检验评估了漏斗图不对称性以检测发表偏倚，并对方差进行了调整，以考虑本次meta分析中的多层次设计。为了评估证据的质量，我们进行了 GRADE 评估（C.S., A.C.M.），并针对预后性系统综述进行了修改。我们采用了开源软件、资源和工具。统计分析使用了 R 版本 4.0.2 中的metafor 软件包。

次要目标

本研究的次要目标是我们对描述ACEs在慢性病发展中病理生理效应的理论进行叙述性综述，这些理论通过生命历程视角解释疾病的表现方式。所审查的理论必须基于人类发展，仅基于动物模型的理论被排除。所选理论的发现建议将ACEs大致分类为“威胁”或“剥夺”（见图1），我们通过将该分类加入模型并考察异质性的变化，测试了该理论对点估计的修改。

数据可用性

数据将在合理请求时提供。

3 结果

文献检索返回了39658篇文章，其中97%被索引为期刊文章（n = 38487），1%为网页（n = 568），1%为书籍（n = 424），0.5%为白皮书（n = 179）（见图2）。总体而言，系统综述共纳入32项研究（涵盖20个国家的168394名参与者），其中28项研究（26项独立研究），涵盖来自19个国家的154739名参与者，符合荟萃分析资格。在154739名荟萃分析参与者中，估计有48625名参与者（31%）报告至少有一次ACE病例，24956名参与者（16%）被诊断为原发性头痛。在至少有一项ACE的研究参与者中，26%被诊断为原发性头痛（12565/48625），而无ACE的参与者为12%（12391/106114）。大多数研究为横断面（81%），抽样为普通人群（69%），在美国进行（42%）。最常研究的ACEs为身体虐待（77%）、性虐待（73%）和家庭暴力暴露（38%）（见表）。在我们的叙述性综述中，确定了11种理论，探讨ACEs如何影响神经发育并可能导致晚年疾病。

图2 PRISMA研究选择流程图

表1 荟萃分析中将不良童年经历归类为威胁和剥夺的研究特征

合并24个报告比值比的独特研究数据，研究总参与者人数为134696人（见图3）。至少有一种ACE与原发性头痛相关（OR = 1.48，95% CI 1.36–1.61），而无ACEs（见图3）。随着ACE数量的增加，与原发性头痛的关联强度在量-效关系中也增强（p<0.0001；图4）。威胁型和剥夺型ACE均与原发性头痛相关，异质性通过对威胁或剥夺的分类来解释（F = 4.03，p = 0.021）。 威胁ACEs的效应值[OR=1.46（95% CI 1.32–1.60），17项研究]和剥夺ACEs[OR=1.35（95% CI 1.23–1.49），8项研究]的效应值与与原发性头痛相关的ACE合并主效应的方向和幅度一致（见图3），支持我们发现的内部效度。

图3 多层次荟萃分析森林图

图4 儿童不良经历数量与原发性头痛障碍数量合并多层次效应大小的量-效关系

在不同于头痛特异性疾病、研究设计、人群类型、头痛诊断方法、发表年份、社会人口学和健康行为调整或偏倚风险等研究间，整体效应大小无显著差异（均无显著性）。调整了被归类为威胁或剥夺的ACE后，原发性头痛的整体效应方差从0.072降至0.062。未检测到发表偏倚（z = 1.93，p = 0.05。年龄和性别被纳入71%（n=17）组合并效应量的研究中的混杂因素。在所有研究中，只有38%（n = 9）调整了额外的人口或健康相关风险因素。尽管纳入研究中对混杂因素的报告不一致，我们评估整体偏倚风险为低。32项研究中，有6项报告了除比值比外的其他关联指标。证据质量较高（表8）。排除人群特异性研究的敏感性分析未显著改变最终点估计值（整体<6%变化）。在前瞻性研究设计的研究中（n = 3项研究，10417名参与者），至少有一项ACE与原发性头痛相关（OR = 1.47，95% CI 1.18–1.83），而无ACEs。

4 讨论

虽然头痛疾病是全球导致残疾的主要原因之一，但原发性头痛的上游风险因素仍然大多未知。该系统综述和荟萃分析的主要综合估计汇总了来自19个国家的134969名ACE患者病史，表明至少存在一种ACE与成年原发性头痛疾病相关。在报告ACE数量的研究中，成人原发性头痛的风险在正量-效关系中增加，支持该关联的强度。我们认为我们的结果是应该保守估计，因为ACEs由于敏感性常被低估。尽管如此，这些发现的稳健性不容小觑，因为构成该荟萃分析的研究涵盖了多元的全球地区，且其发现超越了文化背景。此外，个别研究估计与整体合并估计一致，这种一致性增强了我们的发现，表明可能存在共同的潜在机制。

研究ACEs本质上承认，童年/青少年时期的状况可能对未来健康产生严重影响。我们探讨了包含生命历程视角的人类发展理论，并测试了将ACE广泛分类为威胁体验（如身体虐待）或剥夺体验（如忽视）的神经发育理论（见图1）。该理论认为，所有ACE都通过相同机制影响神经发育过于简单。ACEs通往慢性病的路径无疑非常复杂，可能涉及生命周期内的多条路径。我们的研究结果表明，被归类为威胁型或剥夺型的ACEs与成年原发性头痛疾病有独立关联。这一在流行病学人群中应用生物学理论的新颖应用支持ACE在成年原发性头痛中可能存在不止一条神经发育路径（见图5）。这些发现在制定针对基础ACE的多管齐下的主要和二级预防及治疗策略中具有重要意义。

图5 对童年不良经历的概念化，将其归类为威胁和剥夺，以及它们对整个生命周期健康结果的影响

关于原发性头痛疾病的研究通常侧重于识别和描述诱发因素（如月经、视觉刺激、天气变化、硝酸盐、葡萄酒和禁食）。然而，增加原发性头痛发生可能性的上游风险因素尚不为人知。患者常报告“压力”是最常见的诱因；然而，“压力”是一个总称，可以涵盖并模糊了压力暴露和应激反应，涵盖了整个生命周期中的各种情况。本研究提出，压力暴露，如发生在人类发育关键阶段的ACE，可能会改变下游的应激反应机制（见图5）。我们与许多其他研究一起，构建了量-效关系，证实随着ACEs负担的增加，不良健康状况的概率也随之增加。这种关系如此强大，以至于在世界各地不同社会和文化背景下的多种健康状况中都能保持一致。这种持续的关联也表明可能存在共同的发育生物学机制。假设ACE暴露对晚年健康状况的影响主要机制归因于HPA轴的持续失调，导致抗衡过载。然而，近年来，这一机制被批评为过于简单，无法解释神经发育过程中影响结构和功能重塑的通路的广度与复杂性。

传统上，ACEs按负担分类（例如1、2、3和4+ACEs）；;但我们通过将ACEs归类为反映其在神经发育过程中独特结构和功能效应的广泛类别，挑战了这一方法。尽管关注威胁ACE的研究更多（17项威胁研究对8项剥夺研究），我们发现威胁和剥夺ACEs均独立关联原发性头痛疾病。此外，通过区分威胁型和剥夺型的ACEs，方差绝对减少了14%，这表明在噪声中能够更好地检测信号（所有ACEs σ=0.072，而按威胁或剥夺分类σ ACEs=0.062）。被定义为威胁的ACEs（如身体/情感/性虐待）通常涉及激活HPA轴，破坏参与情绪学习和恐惧条件反射的神经回路。相比之下，剥夺ACEs（如忽视或家庭物质滥用）与可能不包含HPA轴的受损通路有关（例如突触连接过度修剪）。传统上，威胁ACEs的作用和HPA通路的激活被更为重视。这种偏见存在问题，因为（1）它强化了HPA轴路径作为ACE表现的核心机制，忽视了其他产生的压力反应；（2）将威胁和剥夺ACE合并为同一类别，无法理清同一类别内独立的影响或变异；（3）剥夺ACEs的影响仍被低估；（4）不允许出现关于ACE如何影响神经发育的新理论。然而，我们假设这两种ACE路径很可能不是导致成人原发性头痛的唯一维度，未来研究应探索更多潜在路径。此外，威胁与剥夺ACE常常共存，可能影响威胁与剥夺ACE效应规模的最终合并估计。遗憾的是，由于大多数研究未能提供不同ACE之间重叠程度的数据，这一点难以确定和理清。

我们的发现反映了ACE对原发性头痛真实效应的保守估计，因为ACEs因其敏感性而常被低估。以往研究很少探讨ACE暴露的持续时间、严重程度、频率或发病年龄，我们也不能排除这些特征可能与原发性头痛有关。遗憾的是，由于初级研究报告的性质，我们无法在分析中统计学上区分年轻和年长成年人；然而，未来的头痛疾病研究应区分21至26岁的年轻成年人（大脑仍在发育中）和26岁以上的成人。未来研究还应收集ACE发病年龄和首次头痛年龄的数据，以了解时间影响及潜在回忆偏差。虽然三分之二的研究会根据年龄和性别进行调整，但我们希望未来所有研究都能包含这些重要信息，因为年龄和性别是已知的头痛风险因素。我们怀疑其他社会人口因素和吸烟、饮酒等健康风险行为可能改变ACEs与原发性头痛之间的关联尽管如此，在那些确实报告并调整了风险因素的研究中，这些风险因素未能解释最终点估计值的异质性。此外，异质性未通过研究特征来解释，包括使用不同筛查工具评估ACEs、确定原发性头痛的方法、原发性头痛类型、研究设计及发表年份，支持我们发现的内部有效性。在本研究范围之外，我们知道在患有ACEs的人群中，有可能在儿童和青少年时期可能发展为原发性头痛障碍，并希望未来的研究者能够前瞻性和纵向地探讨这一重要关系。ACEs与头痛障碍及其他常见共病（如焦虑和抑郁）之间的关系也应在大型人群研究中进行前瞻性探讨。由于研究ACEs的固有性，无法推断因果关系。然而，我们通过测试一个基础生物学理论，验证了威胁和剥夺ACEs在神经发育中可能表现不同，对原发性头痛有明显影响，从而对我们的发现进行了多角度分析。尽管ACEs研究充满挑战，我们的发现在外部是有效的。我们结合了来自19个国家的结果，展示了（1）ACEs负担与其他头痛疾病相符的量-效关系，（2）ACEs效应的时间性发生在头痛发生前很久，（3）这些发现的生物学支持合理性。

虽然ACEs常被批评为“不可逆”和“不可调整”，但多管齐下的初级和二级预防、公共卫生以及针对基础ACE的临床策略可以帮助减轻ACE对成人健康结果的影响。一旦发现ACEs，预防和治疗非常重要，因为早期干预可能有助于解决ACE并预防未来与慢性疾病的相关关联。社会层面应提高意识，定期筛查儿童、青少年和青年，以防止ACE相关的健康后果，包括头痛，这些症状可能从早期儿童和青少年时期开始出现。虽然ACE通常指个人或其家庭内发生的经历，但未来的研究应探讨社区层面发生的经历（如目睹犯罪或骚乱）作为潜在ACE的影响。其他初级预防策略，包括基于证据的公共卫生教育、政策和学校、社区环境、社会护理、刑事司法和医疗环境中的项目，都可以被利用。开发和教授儿童及青少年韧性策略可能介导ACEs的一些健康影响。从临床角度看，医疗服务提供者，如神经科医生和治疗成人原发性头痛的初级保健医生，应常规筛查ACEs，教育患者ACEs与健康之间的联系，并为相应ACE提供量身定制的治疗策略转诊。治疗策略，尤其是针对威胁和剥夺的差异性通路的治疗，可能有助于重塑大脑中失调的区域。例如，创伤知情疗法常用于威胁型ACE患者，而针对剥夺型ACE患者则采用依恋型治疗。通过识别ACE亚群，可以个性化管理和治疗原发性头痛。

参考文献

解读：富柄淇

审核：张航