阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种复杂的神经退行性疾病，其发病机制尚未完全明确。主流观点认为，大脑中tau蛋白的异常积累是导致认知功能下降的主要原因。然而，近年来的研究表明，除了tau蛋白病理外，脑血管病变与β-淀粉样蛋白（amyloid-β）病理的相互作用也可能在神经退行性过程中发挥重要作用。此外，大脑神经网络的功能失衡也被提出可能在神经退行性疾病的认知衰退中起关键作用。尽管如此，目前仍缺乏能够精确识别神经退行性疾病中大脑蛋白异常积累导致多系统脑网络功能障碍和不可逆结构损伤的单一生物标志物。这可能是由于我们对阿尔茨海默病中大规模功能认知障碍和认知衰退的基础机制了解有限。因此，研究阿尔茨海默病的fMRI病理负担基础至关重要，这不仅有助于揭示认知功能障碍的可能机制，还可能为阿尔茨海默病早期阶段的敏感生物标志物开发提供依据。

萨瓦勃朗峰大学（Université Savoie Mont Blanc）、拉德布德大学（Radboud University）和牛津大学威康综合神经影像中心（the University of Oxford's Wellcome Center for Integrative Neuroimaging）的研究人员报告称，大脑默认模式网络和背侧注意网络之间固有的负相关性减弱，可作为阿尔茨海默病相关认知衰退的fMRI生物标志物，这一标志物在一定程度上独立于tau病理和基于教育的认知储备。

阿尔茨海默病仍然缺乏一个可靠的单一生物标志物，能够精准定位异常蛋白积累导致网络失效和不可逆结构损伤的时间和地点。目前对于阿尔茨海默病中大规模功能障碍的理解仍不完整，而提出的机制将淀粉样蛋白和tau病理、脑血管病变以及神经退行性变联系起来。

β - 淀粉样蛋白的积累比临床症状早很多年，这支持了将阿尔茨海默病视为从正常衰老到痴呆的连续过程，而不是一个离散类别的观点，这促使研究人员在积累之外寻找见解。

人脑中的神经认知网络可以表现出合作或竞争的模式，而静息态功能磁共振成像已被用于研究这些网络在无需任务的情况下如何相互作用。

默认模式网络和背侧注意网络是两个通常具有开/关关系的大规模大脑系统，当其中一个激活时，另一个就会去激活。如果一个人的思绪在神游、自我反思、回忆昨天的午餐，或者幻想未来的假期，那么这就是默认模式在发挥作用。

如果相反，一个人正在试图击打棒球、对一块木头进行精确切割，或者在语法错误发表前进行编辑，那么就是背侧注意网络在保持注意力集中。

先前的研究报告称，静息态功能连接在健康成年人中支持认知表现，而阿尔茨海默病涉及与认知衰退相关的这些连接模式的改变。作为一种更广泛的神经退行性病理学基础，“静息态网络的功能失衡”也已被提出。

在当前研究中，研究人员分析了MRI、PET淀粉样蛋白和tau成像以及认知和人口统计数据，以查看DMN - DAN负相关是否与阿尔茨海默病病理负担（淀粉样蛋白 + tau）相关联，并测试它是否代表一种独立于tau驱动扩散的机制。

图1 通过组独立成分分析（group ICA）得到的图像展示了默认模式网络（DMN）和背侧注意网络（DAN）的矢状面和冠状面视图（分别对应成分编号2和10）

最终分析的数据来自ADNI 3队列中的182名参与者，他们在基线检查时有静息态fMRI和结构MRI，以及认知评估和人口统计信息。根据PET淀粉样蛋白沉积和认知评估将受试者分为四组，使用PET Florbetapir SUVR>1.1作为淀粉样蛋白阳性（A+）的阈值，同时使用MOCA评分<26分来区分认知受损（C+）的受试者。通过组ICA提取DMN和DAN的解剖空间图，再利用双回归分析得到每个受试者的特定时间序列和空间图。之后计算DMN和DAN之间的时间序列的皮尔逊相关性，得到它们之间的功能连接。最后进行统计分析，包括对DMN-DAN负相关性的组间比较、偏相关分析以及多变量线性模型的构建和交叉验证，用于评估DMN-DAN负相关性与认知表现之间的关联，并控制年龄、性别、教育和PET tau病理等因素的影响。

图2 两个分类组之间网络连接的成对比较图

上述两个图展示了两个分类组之间网络连接的成对比较：左边的图仅考虑淀粉样蛋白负担的差异（A+表示PET脑淀粉样蛋白的病理水平）。左图展示了基于淀粉样蛋白和认知状态的分类结果。图中显示了四组参与者（A- C-，A- C+，A+ C-，A+ C+）的DMN-DAN负相关性。其中，A+ C+组（高淀粉样蛋白和认知受损）显示出显著较低的负相关性，表明这一组的DMN和DAN之间的功能连接减弱，这与较高的AD发展风险相关。右图展示了基于临床诊断的分类结果。图中比较了正常对照组（NC）、轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默病（AD）患者的DMN-DAN负相关性。结果显示，不同临床诊断组之间的DMN-DAN负相关性没有显著差异，这表明这种负相关性并不能用于区分不同的临床诊断类别。

图3线性多变量回归模型的结果图

上述图展示了线性多变量回归模型的结果。图A展示了DMN-DAN负相关性与MoCA评分之间的散点图，其中不同颜色的线代表k折交叉验证中的不同回归线。这表明DMN-DAN的负相关性越强，MoCA评分（即认知表现）越低。图B显示了预测的MoCA评分与实际观察到的MoCA评分之间的关系，红色线表示最佳拟合线，R² = 0.32表示模型解释了32%的认知表现变异。图C展示了在两个不同的样本分区（发现和复制）中，DMN-DAN连接的β系数的分布。这些分布表明，即使在不同的样本中，DMN-DAN负相关性与认知表现之间的关系也是稳健的，β系数的置信区间不包括零，表明这种关系是统计显著的。

图4 DMN-DAN负相关性作为认知衰退的独立预测因子的重要性证明图

这种网络耦合的模式在不同水平的淀粉样蛋白负荷和认知表现之间进行了比较，以测试注意负相关的强度是否追踪阿尔茨海默病类型的改变。

在淀粉样蛋白负荷高且认知受损的参与者中，出现了默认模式和背侧注意信号之间分离度降低的情况，使这些网络在其活动中的区别变得不那么明显。没有清晰的开/关分离，思维更容易受到干扰，从而更难保持专注、提取信息以及协调复杂任务。基于PET淀粉样蛋白阳性和认知状态对受试者进行分组时，发现DMN-DAN负相关性在高风险组（A+C+）与低风险组（A-C-）之间存在显著差异，高风险组的负相关性减弱，而在仅基于临床分类（正常对照、MCI和AD）时，DMN-DAN负相关性并无显著差异，表明DMN-DAN负相关性是AD病理负担的标记，但与临床状态无关。

在全部队列中，默认模式和背侧注意网络之间较弱的开/关负相关与较低的认知评分密切相关。即使在包括年龄、性别、教育和颞叶皮层元ROI中的tau负荷的多变量模型中，DMN - DAN连接仍可作为独立预测因子，大约5%的认知表现变异与这一单一fMRI测量相关。DMN-DAN负相关性与MOCA评分呈负相关，即使在控制了年龄、性别、教育和PET tau病理等因素后，这种关联依然存在，且教育水平对DMN-DAN负相关性与认知衰退之间的关联并无调节作用，说明DMN-DAN负相关性是一种独立于tau病理和认知储备的认知功能障碍机制。即使在将PET tau SUVR纳入多变量回归模型后，DMN-DAN负相关性仍能独立解释认知衰退的5%的方差，表明其作为一种独立于颞叶内侧病理和认知储备的神经认知障碍机制。

研究结果表明，DMN和DAN之间的负相关性减弱是AD病理负担的一个独立fMRI生物标志物，它与认知衰退相关，且独立于tau病理和认知储备。这表明在AD的发病机制中，除了tau病理和认知储备外，还存在其他机制，DMN-DAN负相关性的减弱可能反映了这种独立的机制，为理解AD的神经认知功能障碍提供了新的视角。

研究者并非将DMN - DAN变化主要视为tau依赖性神经退行性变的中间产物，而是描述了一种多焦点的“打击”模式，这种模式跨越大脑和大脑外系统，包括血管疾病、睡眠不足和压力，最终汇聚成一种临床综合征。

目前的结果与将DMN - DAN变化主要视为tau依赖性神经退行性变的中间产物的解释不同。在这个队列中，网络行为更像是与病理同行的候选信号，而不是临床标签的读出。研究表明，这种耦合测量可能作为一种功能标志物，捕捉到一种认知功能障碍的机制，这种机制不能完全用晚期颞叶tau或认知储备来解释。

参考文献

Lombardo D-M, Beckmann CF. The intrinsic connectivity between the default mode and dorsal attention networks is an independent fMRI biomarker of Alzheimer’s disease pathology burden. NeuroImage 2025;321:121509; doi: 10.1016/j.neuroimage.2025.121509.

资讯来源

编译：柴逸凡

审核：薛晓萌