简要总结

本文提出了一种基于连接强度加权稀疏群表示（WSGR）的脑网络构建方法，旨在提高MCI分类的准确性。方法融合了稀疏性、功能连接强度和群组结构，通过优化模型同时考虑原始连接强度和群组特性。实验基于50名MCI患者和49名健康对照的rs-fMRI数据，结果显示WSGR方法相比其他方法（如稀疏表示、稀疏群组表示）显著提高了分类准确率（达84.8%），且所选特征更具生物学意义，验证了WSGR在MCI早期诊断中的有效性，为AD的早期干预提供了潜在生物标志物。

摘要：

脑功能网络分析在理解大脑功能以及鉴定脑部疾病的生物标志物（例如阿尔茨海默氏病（AD）及其早期阶段，轻度认知障碍（MCI）方面都表现出了巨大潜力。在这些应用中，精确构建生物学上有意义的大脑网络至关重要。稀疏学习已被广泛用于大脑网络构建；但是，其L1-norm惩罚只是平等地惩罚大脑网络的每个边缘，而无需考虑原始的连接强度，这是最重要的固有链接字符之一。此外，基于链接连接性的相似性，大脑网络显示出突出的组结构（即一组共享相似属性的边缘）。在本文中，研究者提出了一个新型的大脑功能网络建模框架，并具有“连通性强度加权稀疏组约束”。特别是，可以通过考虑原始连接强度及其组结构来优化网络建模，而不会失去稀疏性的优点。提出的方法应用于MCI分类，这是早期AD诊断的挑战性任务。基于50名MCI患者和49个健康对照组的静息状态功能MRI的实验结果表明所提出的方法比其他竞争性方法更有效。事后检查信息特征进一步显示了通过提出的方法获得的生物学上有意义的大脑功能连接性。

1 引言

基于静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)的脑功能网络研究在理解脑功能以及识别神经和精神疾病的生物标志物方面显示出巨大的潜力。从区域rs-fMRI时间序列精确构建脑功能网络是后续统计分析或疾病分类之前的必要步骤。过去已经提出了许多脑功能网络建模的方法。最流行的方法之一是将大脑网络表示为包含节点和边的图。图中节点和边的定义在规模上可能不同，但在本文中，研究者通过处理预定义图谱中的大脑区域或感兴趣区域(ROI)来构建宏观大脑功能网络作为节点，每对区域之间的功能连接性(使用观察到的区域平均血氧水平依赖[BOLD]时间序列进行估计)作为边。

根据上述定义，最流行的大脑网络建模方法是基于区域间皮尔逊相关(PC)和偏相关。虽然前者易于理解并可以基于一对区域捕捉成对的功能关系，但后者可以解释多个大脑区域之间更复杂的相互作用。但是部分相关的估计涉及协方差矩阵的求逆，由于协方差矩阵的奇异性，这可能是不适定的。为了克服这个问题，已经通过添加稀疏项引入了许多具有l₁范数正则化的代表性方法，因为大脑网络被认为是稀疏的，即，由BOLD信号的低频(< 0.1 Hz)波动和生理噪声引起的一些无关紧要或虚假的连接被强制为零(Fransson，2005)，从而使得构建的稀疏连接相对更容易解释。在一定程度上，构建的稀疏大脑网络在神经学上是合理的，因为大脑区域只与少数区域有“一阶/直接”相互作用，而不是与所有大脑区域连接。两大类有代表性的方法，即L1范数正则化最大似然估计，a.k.a .图形套索，和L₁范数正则化线性回归或稀疏表示(SR)，已广泛应用于构建脑网络进行脑疾病研究，如AD、MCI、自闭症谱系障碍。由于人脑的模块化结构，最近的代表性方法还通过添加组稀疏性约束来考虑组结构。为了进一步引入每组内部的稀疏性，通过结合L₁-norm和L_Q,1-Norm约束来开发稀疏组表示（SGR），该约束最终达到了组间和组内的稀疏性。

上述所有基于稀疏性的网络构造方法的一个常见问题是，稀疏约束项对每条边的惩罚相同。换句话说，在为目标ROI学习SR时，来自所有其他ROI的粗体签名将得到同等对待。在网络侦察构建过程中，这样的过程忽略了目标ROI的BOLD信号与其他ROI之间的内在相似性。因此，这通常会导致一个稀疏但难以理解的“大脑网络”。在本文中，研究者假设目标ROI的信号容易被来自BOLD活动与目标ROI高度同步的ROI的信号所代表。基于这个假设，构建的稀疏脑功能网络工作可能更合理。另一方面，并非必须消除目标ROI的所有薄弱环节。相反，通过精心设计的基于学习的框架，可以通过最小化由数据项和“加权”稀疏正则化项组成的目标函数来学习连接网络。这样，只要它们可以在很大程度上减少数据拟合误差，仍然可以保留一些信号与目标ROI相关性较弱的ROI。在本文中，研究者结合了成对相关和SR的优点以更好地对大脑功能网络进行建模。具体来说，研究者更好地利用了皮尔逊相关的成对相关来驱动稀疏模型，而不是简单地丢弃这些重要信息。有鉴于此，研究者在SR中引入了一个“功能连接强度相关”的惩罚，即加权稀疏表示（WSR）。

上述所有基于稀疏的网络构建方法的常见问题是，稀疏约束项均等惩罚每个边缘。换句话说，当学习目标ROI的SR时，所有其他ROI的大胆信号都得到了同样的处理。这样的过程忽略了目标ROI的粗体信号与网络重建过程中其他ROI之间的固有相似性。因此，这通常会导致稀疏但难以理解的“大脑网络”。研究者在本文中假设，目标ROI的信号容易由ROI的信号表示，其大胆的活动与目标ROI高度同步。基于此假设，构建的稀疏脑功能网络可能更合理。另一方面，并非必须删除与目标ROI的所有弱连接。取而代之的是，通过精心设计的基于学习的框架，可以通过最大程度地减少包含数据拟合项和“加权”稀疏正则化项的目标函数来学习连接网络。这样，只要可以很大程度上减少数据拟合误差，但仍然可以保留一些与目标ROI相关的信号弱相关的ROI。在本文中，研究者结合了成对相关性和SR的优点，以更好地对大脑功能网络进行建模。具体来说，研究者可以更好地利用PC的成对相关性来驱动稀疏模型，而不是简单地丢弃这些重要信息。鉴于此，研究者在SR中引入了“功能连通性强度相关”的惩罚，即加权稀疏表示（WSR）。

图1

研究者假设，基于研究者的方法，大脑网络构建将更加合理，并且更好地反映了人脑的真正功能组织结构。为了验证这一点，研究者对实际fMRI数据进行实验，根据研究者的方法和其他竞争方法（PC，SR和SGR）构建不同的大脑功能网络，并使用这些网络对脑部疾病进行个性化诊断（即，将MCI受试者与正常对照区分开）。结果表明，即使使用简单的特征选择和线性支持向量机（SVM），与其他方法相比，研究者的方法也达到了出色的分类性能。所选功能（即网络连接）可以用作潜在的生物标志物来指导未来的AD早期干预。

基于WSGR的大脑网络构建

基于连接强度的加权和加权稀疏表示（WSR）

方程中涉及的l₁范数正则化。(1)(第二项)用相同的权重1惩罚每个表示系数(Wji)。换句话说，当重建目标ROI的信号(xi)时，它平等地对待每个ROI。因此，相对于xi的固有成对相关性，即“功能连接强度”，在优化期间被完全丢弃。因此，这种类型的稀疏建模方法可能倾向于仅选择与等式中的目标函数具有弱连接性的R O I。此外，一个ROI的表示独立于其他ROI的表示。这种“独立表示”可以导致生物学上有意义的大脑网络。功能相似的ROI的估计表示系数可能会以不受约束的方式变化。考虑到这些问题，研究者认为应该将先前的功能连接强度纳入大脑功能网络构建中。

图2

具体来说，研究者可以在等式中引入连接性强度加权稀疏惩罚。(1)考虑功能连接的强度。研究者假设，如果两个ROI的粗体信号具有高相关性，指示彼此之间的强链接，则该强功能链接应该较少地被罚分，以使其更有可能被选择来表示目标ROI。同时，弱功能链接将受到更多的惩罚，即具有更大的权重，以阻止其被选择。这样构建的稀疏脑功能网络会更加合理。

其中P_ji是第i个ROI xi和第j个ROI xj之间的PC系数，r是用于调整连接强度适配器的权重衰减速度的正参数。因此，连接强度-WSR可以表示为

图3

在得到分组后，其中 E1<E2<…<EK，研究者可以用较小的 dk来惩罚 Ek较高的组，反之亦然。公式（4）也可以用矩阵形式表示如下：

其中∥⋅∥F=∑i,j=1N(⋅)ij2 是矩阵的F - 范数，⊙ 表示逐元素乘法。为了避免 W=I 的平凡解，研究者进一步施加约束 Wii=0，这相当于在表示自身时从 X 中移除第 i 个感兴趣区域的信号。

图4

本研究使用了阿尔茨海默氏病神经影像学计划（ADNI）数据集。具体来说，研究者实验中的ADNI-2数据集中选择了50名MCI患者和49名NC。这项研究是根据1964年《赫尔辛基宣言及其后来的修正案》中规定的道德标准进行的。从研究中包括的所有参与者那里获得了知情同意。这两个课程的受试者都是年龄和性别匹配的，并且都使用3.0 T Philips扫描仪扫描。

脑功能网络构建

对于每个受试者，将自动解剖标记（AAL）模板定义的ROI提取的平均RS-FMRI信号用于模拟脑功能网络。为了进行比较，研究者还使用两种基本方法PC和SR构建了大脑网络。为了进一步探索提出的基于连通性强度的加权和结构组的影响，研究者还将研究者提出的WSGR与SGR（无重量C）和WSR（无基团约束）进行了比较。表I中提供了它们的矩阵调控目标函数。

构建大脑功能网络后，研究者将连接视为MCI分类的特征。在研究者的实验中采用了一项丢弃的交叉验证（LOOCV）策略。为了设置正则化参数的值（即SR和WSR中的k，以及SGR和WSGR中的K1，K2），研究者在训练集中采用嵌套的LOOCV策略来搜索各自的参数值。

图6

图7

选择最佳性能的正则参数的组合被选为最佳参数。然后，通过备份S21受试者的训练集，研究者将最佳正则化参数应用于S21不同的训练子集，每个子集都有S22受试者。请注意，有一些S21分类器用于对完全看不见的测试主题进行分类。最终的分类决定是通过多数投票决定的。整个数据集中的每个主题都将被遗漏用于测试，因此上述过程会重复S时间。最后，计算总体交叉验证分类精度。

图8

同样，通过将SR和WSR模型与SGR和WSGR模型的结果进行比较，研究者引入的基于组结构的惩罚的有效性可以很好地证明。研究者方法的出色性能表明，加权组的稀疏性有益于构建大脑网络，并且还能够提高分类性能。图6b显示了不同方法的ROC曲线。为了进一步通过不同的方法确认分类结果的统计显着性，研究者采用了DeLong（1988）测试，该测试允许通过执行非参数统计测试来比较在数据集上计算出的两条ROC曲线。结果表明，研究者提出的WSGR在95％的置信区间下显着优于PC，SR，WSR和SGR。

讨论

由于每个验证中通过两样本T测试所选功能可能不同，因此研究者在训练过程中记录所有选定的功能。如图7所示，在所有验证中都始终选择了47个功能，其中红色弧表示与默认模式网络（DMN）相关的特征，这些特征通常被视为与AD-PARTION相关的功能。根据先前的研究，表1中列出了与DMN相关的ROI与DMN相关的详细名称。有趣的是，这些一致选择的歧视性特征中的大多数都是与DMN相关的连接性。图7中的灰色弧表示DMN之外始终选择的判别特征，包括嗅觉皮质，中间眶额皮质，梭形，尾状，尾状等等。

在图9中显示了所有一致选定特征之间至少具有3个连接特征的11个判别区域。具体来说，根据先前的研究，右下眶下皮层和右嗅皮层与AD病理高度相关。左侧额叶额叶皮层，右前扣带回皮层，左下顶叶和左下颞回在DMN内。右尾状，右梭子和右Pallidum是皮层下区域，与皮层密集的连接，这对于MCI分类很重要。

为了研究对涉及的正则化参数的敏感性，即K1和K2，还进行了一个实验，可以在训练集中丢弃嵌套的LOOCV参数选择。研究者在提出的WSGR方法中直接计算不同参数组合下的分类精度。分类精度如图10所示。可以观察到，结果随正则化参数的不同值而变化，并且对于（加权）稀疏性的可实现最佳准确度（87.88％）。请注意，为了验证研究者提出的方法的有效性，研究者采用了格式搜索策略来选择培训数据中的最佳正则化参数，同时将测试数据留下进行验证。在不同验证中自动选择的最佳参数未固定。通过这种网格搜索策略的方法的性能达到了84.85％的精度，其准确度最高87.88％，具有特定的参数值。

图10

就L₁-norm正则化项而言，它不仅用于统计估计，而且还提供了一种原则性的方式，即将稀疏先验（作为大脑区域主要与其他少数其他区域相互作用）纳入网络学习框架。许多神经科学研究已经表明大脑网络稀疏。对于L_Q，1-Norm的小组稀疏性，文献中的网络构造也有一些类似的模型。例如，Varoquaux等人（2010年）使用了组稀疏性先验来约束同一组中的所有受试者以共享相同的网络拓扑。Wee等人（2014年）使用了类似的群体约束稀疏度来克服大脑网络构建中的受试者间变异性。在他们的作品中，每个投资回报率的表示仍然是彼此独立的，他们没有考虑SR期间的连通性强度。

参考文献

解读：姜震宇

审核：宋佳颖