这篇研究是关于童年期铅暴露与中年期脑结构完整性的研究。研究基于新西兰的Dunedin研究项目，跟踪了1972-1973年出生的564名具有代表性的样本，直至他们45岁。研究发现，11岁时的童年血铅水平与45岁时通过磁共振成像（MRI）测量的大脑结构完整性降低有关。具体来说，每增加5微克/分升的童年血铅水平，与45岁时大脑皮层表面积减少、海马体积缩小、白质各向异性分数降低以及大脑年龄指数（BrainAGE）增加有关，这些结果表明大脑结构完整性降低。此外，童年血铅水平每增加5微克/分升，还与45岁时智商（IQ）降低2.07分有关。研究结果强调了童年铅暴露对大脑结构和认知功能的长期影响，提示童年铅暴露可能是晚年神经退行性疾病的风险因素。

重要性： 童年期铅暴露与大脑发育受损有关，但其对大脑结构完整性的长期影响尚不清楚。

目的： 检验童年期铅暴露是否与中年期大脑结构完整性降低的磁共振成像（MRI）测量结果相关。

设计、环境和参与者： 研究基于新西兰的Dunedin研究项目，跟踪了1972-1973年出生的具有代表性的出生队列（N=564分析样本），直至他们45岁（截至2019年4月）。

暴露情况： 在11岁时测量童年期血铅水平。

主要结果和测量指标： 在45岁时通过MRI评估大脑结构完整性（主要结果）：灰质（皮层厚度、表面积、海马体积）、白质（白质高信号体积、各向异性分数[理论范围，0{扩散完全各向同性}到100{扩散完全各向异性}]）以及大脑年龄差距估计（BrainAGE），即实际年龄与机器学习算法估计的大脑年龄之间的差距（0表示大脑年龄与实际年龄相当；正值和负值分别表示大脑年龄更老和更年轻）。在45岁时通过韦氏成人智力量表IV（IQ范围，40-160，标准化为均值100[SD,15]）客观评估认知功能，并通过知情者和自我报告（z分数单位；均值为0[SD,1]）主观评估。

结果： 在1037名原始参与者中，997人在45岁时仍然健在，其中564人（57%）在11岁时接受了铅测试（302人[54%]为男性）（中位随访时间，34[四分位距，33.7-34.7]年）。11岁时的平均血铅水平为10.99（SD，4.63）μg/dL。在调整混杂因素后，童年期血铅水平每增加5μg/dL，与45岁时皮层表面积减少1.19cm²（95%CI，-2.35到-0.02cm²；P=.05）、海马体积减少0.10cm³（95%CI，-0.17到-0.03cm³；P=.006）、全球各向异性分数降低（b=-0.12；95%CI，-0.24到-0.01；P=.04）以及BrainAGE指数增加0.77年（95%CI，0.02-1.51年；P=.05）显著相关。童年期血铅水平与白质高信号体积的对数转换（b=0.05log mm³；95%CI，-0.02到0.13log mm³；P=.17）或平均皮层厚度（b=-0.004mm；95%CI，-0.012到0.004mm；P=.39）之间没有统计学上的显著关联。童年期血铅水平每增加5μg/dL，与45岁时智商得分降低2.07分（95%CI，-3.39到-0.74；P=.002）以及知情者评估的认知问题得分增加0.12分（95%CI，0.01-0.23；P=.03）显著相关。童年期血铅水平与自我报告的认知问题之间没有统计学上的显著关联（b=-0.02分；95%CI，-0.10到0.07；P=.68）。

在汽油铅使用高峰期（20世纪60年代至80年代）出生的许多成年人，童年时期曾暴露于神经毒性物质铅的环境中。铅会破坏大脑发育，导致暴露于铅的儿童智力水平、精细运动技能和情绪调节能力发育较低。虽然生命早期暴露于铅的长期影响尚不明确，但但尼丁研究（一项具有人口代表性的出生队列研究）发现，童年期铅暴露与38岁时的智商缺陷存在关联，表现为自童年期起的认知能力下降。持续多年的认知能力下降是退行性脑病（包括痴呆）的风险因素。然而，童年期铅暴露是否直接与成人神经退行性病变相关尚不明确。

本研究利用但尼丁研究队列检验以下假设：童年期铅暴露与中年期大脑结构完整性的磁共振成像（MRI）测量差异相关，这些差异可能预示晚年患神经退行性疾病的风险更高（表现为皮质厚度变薄、表面积减小、海马体积缩小和各向异性分数降低；白质高信号体积增大；脑年龄老化）。由于大脑结构研究需结合功能差异证据才更具说服力，本研究同时检验以下假设：铅相关大脑结构差异会伴随出现提示认知能力下降或早期功能损害的认知表现差异。

2 方法

研究设计和人群

研究前提和分析计划已预先注册，分别存储于Google（https://tinyurl.com/y9v2tesf）和Open Science（https://osf.io/pwzv8）。报告的分析结果由独立数据分析师进行了可重复性检查，该分析师根据手稿重新创建代码，然后将其应用于新的数据集。

参与者为Dunedin研究的成员。完整队列包括1972年4月至1973年3月在新西兰达尼丁出生的所有个体，这些个体基于居住在该省且参与了3岁时的首次评估而符合资格。该队列代表了新西兰南岛普通人群中完整的社会经济地位范围。在成人健康方面，该队列与新西兰国家健康和营养调查的关键指标（例如，体质指数、吸烟、就医次数）相匹配，并且与同龄新西兰公民在教育成就方面与新西兰人口普查相匹配。该队列主要为白人（使用固定类别自我描述，以确定队列的人群代表性）。在出生以及3、5、7、9、11、13、15、18、21、26、32和38岁时进行了评估，最近一次数据收集于2019年4月完成，当时参与者45岁。每次评估均获得了书面知情同意，儿童时期由父母签署，在成年后由参与者本人签署。研究方案获得了参与大学的机构伦理审查委员会的批准。将存档的童年期血铅数据与45岁时收集的大脑结构MRI测量结果以及认知表现测量结果相关联。

测量

童年期血铅水平

在11岁时采集约30毫升静脉血。通过石墨炉原子吸收光谱法分析全血样本。血铅以微克/分升（1μg/dL=0.0483μmol/L）报告。血液采集、储存和分析的方法细节之前已有描述。研究知情者、参与者、研究人员以及45岁时的工作人员均对存档的血铅数据不知情。

结果测量

在45岁时，参与者完成了一项神经影像学检查方案，包括使用西门子Skyra 3T扫描仪（配备64通道头颈线圈）进行T1加权、液体衰减反转恢复和弥散加权序列的大脑结构评估。利用高分辨率结构图像生成3个领域的主要研究结果估计值：（1）灰质（平均皮层厚度、总皮层表面积以及由于其对记忆功能和痴呆症的重要性，双侧海马体积）；（2）白质（白质高信号体积和全球各向异性分数[理论范围，0{扩散完全各向同性}到100{扩散完全各向异性}]）；以及（3）大脑年龄差距估计（BrainAGE），这是一个老化相关大脑结构差异的综合指数，计算方法是将每位研究成员在成像时的实际年龄与其MRI预测年龄之间的差距。利用最初在大型独立队列中训练以根据MRI数据预测广泛年龄范围的机器学习算法来估计MRI预测年龄（0 BrainAGE指数表示大脑年龄与实际年龄相当；正值和负值分别表示大脑年龄更老和更年轻）。在研究童年期铅暴露与中年期结构大脑完整性的区域特异性关系时，还包括了次要MRI结果的后续测试：灰质（360个皮层区域的厚度和表面积以及12个核的亚皮层灰质体积）和白质（44个纤维束的各向异性分数）。有关进一步细节，请参阅补充附录。

认知测量

在45岁时，使用客观的认知表现测试（韦氏成人智力量表IV全量表智商；可能范围40-160，标准化为均值100[SD,15]）来测量认知健康。此外，还由研究参与者和由每位研究参与者提名的知情者（他们认为非常了解他们的人）提供了日常认知功能的主观报告。参与者和知情者分别对研究参与者在过去一年中是否经历了特定的记忆和注意力问题进行了评分。参与者和知情者的评分均在完整队列中标准化为z分数单位（均值0[SD,1]）。

统计分析

首先，为整个队列以及分别有和没有血铅数据的参与者生成描述性统计数据；使用t检验检查有和没有数据的人群之间的差异。

其次，使用普通最小二乘回归测试童年期血铅水平与大脑成像结果之间的关联。每个结果均使用（1）性别调整基线模型进行检验，该模型将结果对童年期血铅水平和性别进行回归，以考虑已知的性别在铅代谢和大脑形态学方面的差异；以及（2）全面调整模型，该模型将结果对童年期血铅水平、性别、母亲智商（通过科学研究所语言测试评估，该测试在参与者3岁时对其母亲进行）以及童年期社会经济地位（定义为从出生到15岁期间父母双方最高职业地位的平均值，通过埃尔利-欧文量表评估，将父母职业分为6个等级[6=专业人员；1=非熟练工人]）进行回归。在这些主要测试之后，使用相同的方法构建了预指定的探索性模型，以测试童年期血铅水平与成年期大脑结构之间关联的区域特异性，重点是次要大脑结果：区域皮层厚度和表面积、亚皮层灰质体积以及特定纤维束的各向异性分数。通过将假发现率校正应用于每个测量类型的名义α值0.05，并根据测试的皮层区域数量（每个360个，用于皮层厚度和表面积）、亚皮层体积（12个）以及白质纤维束（44个）来调整，从而为每种测量类型得出测量范围的显著性阈值。还进行了事后敏感性测试，将所有主要和次要测试均调整为45岁时已知与MRI大脑结构完整性测量结果以及认知表现测量结果相关的成年健康指标：酒精使用、烟草吸烟和高血压。补充表3提供了这些测量的详细信息。

第三，使用与步骤2相同的性别调整和全面调整模型，使用普通最小二乘回归估算童年期血铅水平与认知结果之间的关联。在这些模型之后，将客观认知测试结果（韦氏成人智力量表IV全量表智商）分别进行两次额外调整。（1）调整45岁时确定的与铅相关的脑结果，以确定铅-IQ关联是否与铅-脑关联发生在同一个人群中，使用Clogg检验来确定统计学上显著的效应大小衰减。（2）调整在童年期进行的铅测试之前测量的认知测试表现（通过韦氏儿童智力量表修订版在7岁和9岁时的全量表智商平均值；99%和95%的儿童分别在每个年龄的生日前后2个月内接受评估），以确定45岁时的铅-IQ关联是否反映了从童年到中年的纵向下降，使用认知变化的残差化模型。作为事后敏感性分析，还使用变化分数和混合效应回归运行认知下降的测试。

3 结果

在1037名原始队列成员中（93%为白人），997人在45岁时仍然健在，其中564人（57%）在11岁时接受了铅测试（302人[54%]为男性）（表1）。其余在11岁时未接受血铅检测的儿童要么未同意抽血，要么是在学校接受评估的（学校无法抽血）。94%的参与者在生日后的2个月内接受了评估，98%在4个月内接受了评估。在45岁时仍然健在且有（n = 564）和没有（n = 433）童年期血铅数据的参与者在母亲智商或社会阶层出身方面没有统计学上的显著差异。

表1 参与者人口统计数据、MRI脑部结果指标和认知指标（N = 564）

童年期血铅水平范围为4到31μg/dL（均值为10.99 [SD, 4.63]μg/dL）；258名参与者（46%；156名[60%]为男性）的血铅水平高于历史国际关注水平10μg/dL，530名（94%；287名[54%]为男性）高于当前参考值5μg/dL。女孩的铅水平低于男孩（女孩的均值为10.42μg/dL [n = 262]，男孩为11.48μg/dL [n = 302]；差异为-1.06；95% CI, -1.82到-0.30；P = .007）。铅暴露与家庭社会经济地位之间没有显著的社会经济梯度（血铅水平与家庭社会经济地位之间的皮尔逊r = -0.01；P = .86）；高血铅水平的儿童来自所有社会经济群体。

大脑测量结果

508名参与者（分析样本的90%）有所有协变量和灰质测量结果的数据。平均皮层厚度为2.6（SD, 0.1）mm，平均总皮层表面积为186.5（SD, 16.4）cm²，平均双侧海马体积为8.7（SD, 0.8）cm³。502或503名参与者（89%）有白质测量结果的数据。平均WMH体积为6.5（SD, 0.8）log mm³，平均全球各向异性分数（范围，0-100）为42.6（SD, 1.2）。512名参与者（91%）有BrainAGE指数的数据，平均指数为-0.2（SD, 8.0）。所有图表均针对性别进行了调整。统计效应估计值描绘了童年期血铅水平每增加5μg/dL时结果的变化单位。报告的b值针对性别、母亲智商和童年期社会经济地位进行了调整。

在多项测量中，童年期血铅水平较高与中年期MRI测量的大脑结构完整性差异有关（图1）（表2）。在调整混杂因素后，童年期血铅水平每增加5μg/dL，与45岁时总皮层表面积减少1.19cm²（95% CI, -2.35到-0.02cm²；P = .05；β = -0.07）和平均海马灰质体积减少0.10cm³（95% CI, -0.17到-0.03cm³；P = .006；β = -0.11）有关。童年期血铅水平与平均皮层厚度之间没有统计学上的显著关联（b = -0.004mm；95% CI, -0.012到0.004mm；P = .39；β = -0.04）。童年期血铅水平每增加5μg/dL，与全球各向异性分数降低0.12（95% CI, -0.23到-0.01；P = .04；β = -0.10）有关。童年期血铅水平与对数转换的WMH体积之间没有统计学上的显著关联（b = 0.05 log mm³；95% CI, -0.02到0.13 log mm³；P = .17；β = 0.07）。此外，童年期血铅水平每增加5μg/dL，与BrainAGE指数增加0.77年（95% CI, 0.02-1.51；P = .05；β = 0.09）有关；尽管在中年期评估时年龄相同，但在童年期血铅水平高于历史国际关注水平（>10μg/dL）的参与者中，经过协变量调整后，其平均BrainAGE指数比童年期血铅水平处于或低于关注水平的参与者老1.52年（95% CI, 0.14-2.90；P = .03）（经过调整后的平均BrainAGE指数高于关注水平为0.56，低于关注水平为-0.96）。在45岁时对酒精使用、烟草吸烟和高血压进行额外调整并未改变结果。

图1 儿童血铅水平与中年大脑结构完整性MRI测量的关联 BrainAGE表示大脑年龄差距估计; WMH，白质高信号。每个小组都呈现了45岁时儿童血铅水平与磁共振成像（MRI）大脑结果测量之间关系的散点图，以及回归线及其95%置信区间（阴影区）。箱形图显示铅水平和大脑结果的分布;箱形边界和中线代表第25、50和75百分位数，胡须延伸到第25和75百分位数1.5四分位数范围内的最远观察点。所有图表都根据性别进行了调整。统计效应估计描绘了儿童期血铅水平每升高5 μg/dL，结果的单位变化。报告的b值根据性别、母亲智商和儿童社会经济地位进行了调整

在对童年期血铅水平与灰质和白质完整性的区域MRI测量结果之间的关联进行的预指定次要分析中，提示没有区域特异性。分析结果显示，血铅水平与皮层厚度的关联不一致（360个区域中有246个区域呈负相关），而与较小的表面积（360个区域中有339个区域呈负相关）和较低的各向异性分数（44个纤维束中有38个呈负相关）的关联更为一致。同样，与较小的海马体积的关联也观察到其他亚皮层结构（12个核中有12个呈负相关）。尽管在考虑多次比较（从12到360次测试）的α水平时，区域关联并未达到显著性，但关联大小与从主要全球结果报告的结果一致。

认知测量结果

528名参与者（94%）有所有协变量和韦氏成人智力量表IV全量表智商认知表现测量结果的数据（均值为101 [SD, 14.9]分），511名参与者（91%）有知情者报告的主观认知功能的数据（均值为0.0 [SD, 1.0]分），524名参与者（93%）有自我报告的主观认知功能的数据（均值为-0.1 [SD, 0.9]分）。

在11岁时血铅水平较高的参与者在45岁时的智商测试得分低于同龄人（表2）。在调整混杂因素后，童年期血铅水平每增加5μg/dL，与全量表智商降低2.07分（95% CI, -3.39到-0.74；P = .002；β = -0.14）有关。与铅相关的认知缺陷倾向于发生在表现出与铅相关的大脑差异的同一个人群中。使用与铅相关的大脑测量结果（皮层表面积、海马体积、各向异性分数和BrainAGE指数）对铅-IQ关联进行统计调整，导致了中等程度的、统计学上显著的关联衰减（27.3%衰减；调整后的b = -1.48分；95% CI, -2.89到-0.07；Clogg衰减检验t = -9.88；P < .001）。在对童年期和成年期智商进行残差化变化模型的分析中，45岁时的铅相关智商缺陷代表了从童年到中年的表现下降（在调整混杂因素和童年期智商后，b = -1.97分；95% CI, -2.92到-1.03；P < .001；β = -0.12）（图2）。通过变化分数或混合效应回归对纵向认知变化进行建模，考虑了流失和评估年龄，并未改变结果（补充表6）。童年期血铅水平高于历史国际关注水平（>10μg/dL）的参与者从童年到45岁时平均智商下降了2.62分。相比之下，处于或低于关注水平的参与者从童年到成年期平均智商增加了1.05分，两者之间存在显著差异，为3.67分智商（95% CI, 2.03-5.31；P < .001）。

图2 儿童血铅水平与童年至年龄认知下降的关系45岁 达尼丁研究参与者根据儿童期铅暴露情况，从儿童期到成年期的测试认知表现（智商）变化（采用匹配量表测量：韦氏儿童智力量表-针对儿童期智商修订版和韦氏成人智力量表IV成人智商;潜在范围，40-160;标准化为平均值100 [SD，15]）。根据铅暴露的严重程度，研究参与者被分为4组（儿童时期血铅水平每增加5 μg/dL，就有1组）。在图A-D中，箱形图代表儿童评估（7岁和9岁时进行的个人评估的平均值）和成人评估（45岁）时全量表智商分数的分布。在面板A-D的右侧，全面智商的变化表示为每个参与者的单独条。这些条线锚定在儿童时期平均智商评估分数上;向上的条线代表45岁时比儿童时期高的智商分数，向下的条线代表45岁时比儿童时期低的智商分数。E图中的箱形图代表了每个铅暴露组童年和成年期间认知变化的分布。平均而言，儿童期血铅水平每高5 μg/dL，45岁时全量表智商就会下降1.97个百分点（95%CI，-2.92至-1.03; P < .001; β =-0.12）。在所有面板中，箱形图边界和中线代表第25、50和75百分位数，胡须延伸到第25和75百分位数1.5个四分位数范围内的最远观察点。胡须外面的点代表大于25百分位数和75百分位数1.5四分位间距的观察结果

在11岁时血铅水平较高的成年人在知情者报告的认知问题评分上也比队列中的同龄人得分更高（表2）。在调整混杂因素后，童年期血铅水平每增加5μg/dL，与知情者报告的认知问题评分增加0.12分（95% CI, 0.01-0.23；P = .03；β = 0.11）有关。然而，童年期血铅水平与参与者的自我报告认知问题之间没有统计学上的显著关联（b = -0.02分；95% CI, -0.10到0.07；P = .68；β = -0.02）。

表2 儿童血铅水平与45岁大脑和认知结果之间的关系 完全调整模型中的协变量是性别、母亲智商和儿童社会经济地位。脑磁共振成像测量的平均值如下：皮质表面积，185.47（SD，16.35）厘米2;皮质厚度，2.56（SD，0.09）mm;海马体积，8.65（SD，0.85）厘米3;白质高信号，6.52（SD，0.80）log mm 3;各向异性分数，42.53（SD，1.23）;脑年龄差距估计（BrainAGE）指数，0（SD，8.01）。全量表智商的平均值为100（SD，15），认知问题的平均值为0（SD，1）。每个模型中仅包括拥有每个结果所有协变量完整数据的参与者。本表中的Beta值代表儿童血铅水平每增加5-μg/dL结果变量的单位变化。

4 讨论

在本项纵向队列研究中，童年期较高的血铅水平与中年期通过大脑MRI测量的较小皮层表面积、较小海马灰质体积、较低全球各向异性分数以及更老的BrainAGE指数有关。然而，童年期较高的血铅水平并未与中年期较薄的皮层或更大的WMH负担相关。

这些结果与现有证据一致，均表明早期铅暴露与大脑形态和功能相关。尽管尚未对接受铅水平检测的儿童进行大规模成像，但一项对约10000名儿童（平均年龄10岁）进行的研究发现，铅暴露风险最高的儿童（基于社区贫困率和房屋年龄）往往具有较小的皮层灰质体积、较小的皮层表面积以及更差的认知测试表现。在辛辛那提铅研究中，对胎儿期和学龄前接受铅暴露检测的成员进行的年轻成年期随访同样发现了铅相关的多个区域皮层灰质体积差异（n = 157；平均年龄20.8岁）、全球各向异性分数差异（n = 91；平均年龄22.9岁）以及多个区域白质体积差异（n = 144；平均年龄26.8岁）。由于皮层表面积与皮层体积高度相关（r ≈ 0.90），本研究在45岁时的结果与之前的研究结果一致并加以扩展。本研究基于MRI测量，未直接研究大脑组织。然而，在细胞水平上，这些MRI测量的铅相关大脑形态学差异可能表明神经元较小、神经发生减少、树突分支减少或神经毡变化（灰质差异）；轴突修剪受损、轻度胶质增生或脱髓鞘（白质差异）；以及总体上呈现更老的大脑形态学特征。

铅相关中年期大脑完整性差异（通过MRI测量）与皮层表面积、海马体积、各向异性分数和BrainAGE指数相关，但与皮层厚度或WMH体积无关，这提出了两种互补的假设。首先，铅相关的中年期大脑完整性差异可能反映了早期发育中断的长期后果，这些中断发生在大脑发育活跃的领域，而这些领域在整个慢性铅暴露期间（从胎儿期到青少年时期）持续发育。皮层表面积、海马体积和白质微结构完整性在儿童期增加，并在成年早期达到峰值。相比之下，皮层厚度在2岁时达到峰值，随后保持平稳，然后减少，反映了修剪和与年龄相关的变薄，而WMH体积在儿童期往往保持稳定，反映了儿童白质病变的罕见性。其次，该中年期队列可能尚未达到足够老的年龄，以检测到与所有大脑测量结果相关的铅关联。随着皮层变薄和WMH体积随年龄增长而增加，这些领域中的差异可能最终会出现。对接受铅检测的队列进行纵向成像将有助于研究这些假设。

在本研究中，童年期血铅水平较高的儿童在中年期的客观认知表现也较低，反映了从儿童期到中年期的认知能力下降，以及更高的日常认知问题发生率。

总体而言，这些发现表明，童年期铅暴露可能导致数十年后通过MRI测量的大脑结构完整性降低以及认知功能较差。尽管在45岁的队列中，神经退行性疾病（如痴呆）尚未出现，但这些发现表明童年期铅暴露可能是晚年神经退行性疾病的一个风险因素，原因如下：首先，尽管神经影像学测量是横断面的，但证据表明，具有本研究中成年期铅暴露者的大脑形态学特征（灰质和白质完整性较低的MRI测量结果，更老的BrainAGE指数）的个体可能在老年期患痴呆症的风险更高。其次，作为铅暴露的函数观察到的认知能力下降从儿童期持续到中年期，这是痴呆的一个已知风险因素。第三，他人可识别的轻度功能障碍表明，具有临床意义的降低认知能力的阈值可能在65岁之前达到，而神经退行性疾病（如痴呆）通常在这个年龄出现。这三种假设值得进一步研究。

这些发现对公共卫生、研究和临床实践具有潜在意义。对于临床医生和政策制定者而言，作为儿童期暴露于较高铅水平的成年人，包括在含铅汽油使用高峰期暴露的数百万人，可能被视为神经退行性疾病的风险人群。这一假设值得进一步研究。对于研究人员而言，这些结果进一步强调了对接受铅暴露检测的儿童队列进行长期随访的必要性，其中很少有队列在青年期之后接受过评估。

局限性

本研究存在若干局限性。首先，本研究为观察性研究，无法确定因果关系。其次，本研究仅调查了一个国家的一个队列，应在其他地区进行复制。第三，本研究未测量累积铅暴露（例如，皮层或小梁骨铅）或内源性铅暴露（例如，反映从骨骼中再动员的铅的血铅水平）。未来的研究可以解开历史铅暴露与近期铅暴露对MRI大脑完整性测量结果以及神经退行性疾病风险的影响。第四，对6个主要结果测量的假设驱动测试未进行多重比较校正，增加了I型错误的可能性。

结论

在本项中位随访时间为34年的纵向队列研究中，童年期较高的血铅水平与中年期一些MRI大脑结构测量结果的差异有关，这些差异表明中年期大脑结构完整性降低。由于进行了大量的统计比较，一些发现可能代表I型错误。

精读分享

1 研究背景

铅是一种神经毒素，童年期的铅暴露已被证实会干扰大脑发育，导致儿童智力能力、精细运动技能和情绪调节能力受损。然而，关于童年铅暴露对成年后脑结构完整性的长期影响尚不明确。本研究旨在探讨童年期铅暴露是否与中年期脑结构完整性降低相关，通过分析新西兰邓丁研究队列中个体的童年血铅水平与中年期MRI测量的脑结构指标之间的关联，为理解铅暴露的长期神经毒性效应提供依据。

2 研究方法

2.1 数据来源与参与者

研究基于邓丁研究队列，该队列包含1972-1973年在新西兰邓丁出生的个体，分析样本量为564人，随访至45岁。参与者在11岁时测量了血铅水平，中年期进行了MRI脑部扫描和认知功能评估。

2.2 神经影像分析流程

在45岁时，参与者接受了包括T1加权、液体衰减反转恢复和弥散加权序列的神经影像学检查。使用高分辨率结构图像来生成灰质（平均皮层厚度、总皮层表面积、双侧海马体积）、白质（白质高信号体积、全球各向异性分数）以及脑年龄差距估计（BrainAGE）等主要研究结果的估计值。其中，BrainAGE是一个复合指数，表示个体实际年龄与其MRI预测年龄之间的差距，正负值分别代表大脑年龄比实际年龄更老或更年轻。

2.3 统计方法与模型

首先，对整个队列以及有无血铅数据的参与者分别生成描述性统计，并使用t检验检查两者之间的差异。其次，使用普通最小二乘回归分析检验童年血铅水平与脑成像结果之间的关联，分别构建了仅调整性别（因已知性别在铅代谢和大脑形态学上存在差异）的基线模型，以及进一步调整母亲智商和童年社会经济地位的完整模型。对于主要测试之后的探索性模型，还对区域特异性关联进行了测试，如皮层厚度和表面积、皮层下灰质体积以及特定白质纤维束的各向异性分数等。最后，使用相同方法估计童年血铅水平与认知结果之间的关联，并对客观认知测试结果（WAIS-IV全量表智商）进行了额外调整，以确定铅-IQ关联是否与铅-大脑关联发生在相同个体中，以及是否反映了从童年到中年的纵向下降。

3 研究结果

3.1 基线特征

在997名45岁时仍存活的原始参与者中，564人（57%）在11岁时接受了血铅检测，其中302人（54%）为男性，中位随访时间为34年。11岁时平均血铅水平为10.99μg/dL。在调整混杂因素后，每5μg/dL的童年血铅水平升高与45岁时大脑皮层表面积减少1.19cm²、海马体积减少0.10cm³、全球各向异性分数降低0.12以及BrainAGE指数增加0.77岁相关，但与白质高信号体积、平均皮层厚度无显著关联。此外，每5μg/dL的童年血铅水平升高还与45岁时智商降低2.07分以及他人报告的认知问题评分增加0.12分相关，但与自我报告的认知问题无显著关联。

3.2 脑结构MRI测量结果

灰质完整性：童年血铅水平与皮层表面积和海马体积呈负相关，但与皮层厚度无显著关联。具体而言，每5μg/dL的童年血铅水平升高与45岁时大脑皮层表面积减少1.19cm²（95%CI，-2.35到-0.02cm²；P=.05）、海马体积减少0.10cm³（95%CI，-0.17到-0.03cm³；P=.006）相关，但与平均皮层厚度（b=-0.004mm；95%CI，-0.012到0.004mm；P=.39）无显著关联。

白质完整性：童年血铅水平与全球各向异性分数呈负相关，但与白质高信号体积无显著关联。具体而言，每5μg/dL的童年血铅水平升高与45岁时全球各向异性分数降低0.12（95%CI，-0.24到-0.01；P=.04）相关，但与白质高信号体积（b=0.05log mm³；95%CI，-0.02到0.13log mm³；P=.17）无显著关联。

脑年龄差距估计（BrainAGE）：每5μg/dL的童年血铅水平升高与45岁时BrainAGE指数增加0.77岁（95%CI，0.02到1.51岁；P=.05）相关，表明童年血铅暴露较高者在中年时大脑的MRI表现更接近于比实际年龄更老的大脑。

3.3 认知功能测量结果

客观认知功能：每5μg/dL的童年血铅水平升高与45岁时韦氏成人智力量表IV（WAIS-IV）全量表智商降低2.07分（95%CI，-3.39到-0.74；P=.002）相关，表明童年血铅暴露较高者在中年时客观认知功能受损。

主观认知功能：每5μg/dL的童年血铅水平升高与他人报告的认知问题评分增加0.12分（95%CI，0.01到0.23；P=.03）相关，但与自我报告的认知问题（b=-0.02分；95%CI，-0.10到0.07；P=.68）无显著关联，表明童年血铅暴露较高者在中年时他人能够察觉到其认知问题，但个体自身可能未意识到。

4 讨论与结论

本研究发现，在中年期，童年血铅水平较高者的大脑MRI测量结果显示大脑结构完整性降低，表现为皮层表面积减少、海马体积减小、全球各向异性分数降低以及脑年龄更老，且这些大脑结构差异与认知功能下降相关。这些结果与现有证据一致，表明童年期的铅暴露可能对大脑的长期发育和功能产生负面影响。尽管目前该队列尚未达到神经退行性疾病如痴呆的典型发病年龄，但这些发现提示童年铅暴露可能增加晚年神经退行性疾病的风险。从公共卫生角度来看，这些发现强调了预防童年铅暴露的重要性，并提示那些在童年时期暴露于较高铅水平的成年人可能需要关注其神经健康。未来的研究需要进一步探索童年铅暴露与晚年神经退行性疾病之间的因果关系，并寻找可能的干预措施以减轻铅暴露的长期影响。

5 批判性思考与展望

参考文献

解读：王淳

审核：宋佳颖