1 研究背景

胶质淋巴系统（glymphatic system）是一个全脑的血管周围网络，促进脑脊液（CSF）和脑内间质液（ISF）的交换。这一系统在清除脑内废物，包括淀粉样蛋白β（Aβ），方面发挥着关键作用。胶质淋巴系统的功能障碍已被认为与阿尔茨海默病（AD）中Aβ的积累有关。然而，胶质淋巴系统在AD发病机制中的具体作用及其与认知衰退和Aβ沉积的关系尚未完全明确。

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2 研究方法

研究利用了阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）数据库中的数据，该数据库包括大量参与者的MRI、PET和认知数据。本研究评估的MRI指标包括血管周围空间（PVS）体积分数（PVSVF）、白质自由水分数（FW-WM）和沿血管周围空间的扩散指数（ALPS指数）。这些指标在MCI患者、AD患者和健康对照组之间进行了比较。统计分析中控制了年龄、性别、教育年限和APOE状态等混杂因素。

（1）被试参与：使用的数据来自 ADNI-2 数据库。

（2）MRI 数据采集：使用3T扫描仪为每位参与者获取了扩散加权（DW）、T1加权（T1w）和液体衰减反转恢复（FLAIR）成像数据。

（3）PVS（血管周围空间）分割：PVS（血管周围空间）通过使用自动化且高度可靠的方法从 T1 加权（T1w）图像中映射出来，遵循之前研究的流程。为了消除由白质高信号引起的 PVS 错误分割，导致 PVS 掩模错误分割的白质病变（WMLs）被从 PVS 掩模中排除。PVS 体积在白质（WM）、基底节（BG）、海马体（Hipp）以及这些结构的总和（ALL）中测量。

（4）FW 计算：使用开源软件包 Diffusion Imaging in Python（也称为 Dipy）算法（dipy.org），通过正则化的双张量模型从扩散加权（DW）图像中构建了自由水（FW）的体积分数图。利用在 MRI 数据处理阶段计算的基于 T1 加权成像的白质（WM）掩模，提取了大脑白质中的平均自由水（FW-WM）。

图 1

图2 PVS（血管周围空间）映射，分为A和B两个部分。A部分展示了从T1加权图像中提取PVS的过程。左边是原始的T1加权脑部横断面图像，中间是经过预处理和应用Frangi滤波器后的结果，右边是3D的PVS地图，用不同颜色标记了白质（蓝色）、基底节（红色）和海马体（黄色）。B部分则展示了三个放大的区域，分别对应白质、基底节和海马体。每个区域都有一个橙色的框，框内可以看到不同颜色的点，这些点就是提取到的PVS。白质区域显示为浅蓝色，基底节为红色，海马体为黄色，与A部分的3D地图颜色一致。这张图的关键在于展示了PVS提取的步骤和结果，以及如何将这些结果与具体的脑区对应起来。这有助于理解PVS在健康和病理状态下的变化，为研究脑部疾病提供重要基础数据。

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（5）ALPS 指数计算：ALPS 指数是通过使用 Taoka 等人开发和验证的一种半自动化且高度可靠的方法，从扩散加权（DW）图像中计算得出的。

图3使用DTI数据计算ALPS指数的过程。它突出了在特定纤维区域放置ROI的重要性、这些纤维与血管周围空间的几何关系，以及计算ALPS指数的公式。这一指标对于评估在阿尔茨海默病等条件下维持脑健康和清除废物（如果淀粉样蛋白）的glymphatic系统的功能具有重要价值。

（6）统计分析：

方法

组间差异分析：

使用一般线性模型（GLM）单变量分析来评估AD患者、MCI患者和健康对照组之间的PVSVF-WM、PVSVF-BG、PVSVF-Hipp、PVSVF-ALL、FW-WM和平均ALPS指数的差异。模型中控制了年龄、性别、教育年限、扫描地点和APOE ε4基因携带状态（模型1）。

为了评估白质病变（WML）对测量结果的影响，在模型1的基础上增加了WML体积分数（WMLVF）作为混杂因素（模型2）。

为了评估白质完整性变化对ALPS指数评估的影响，在模型1的基础上增加了感兴趣区域（ROI）内的平均FA和平均扩散度（MD）值作为协变量（模型3）。

考虑到阿尔茨海默病中灰质萎缩的高发病率，在模型2和模型3的基础上增加了灰质体积分数（GMVF）作为混杂因素（模型4和模型5）。

相关性分析：

使用部分Spearman秩相关检验来评估MRI测量结果与神经心理评分、CSF生物标志物值、PET SUVRs和海马体积之间的关系，调整了年龄、性别、教育年限、扫描地点和APOE ε4基因携带状态。

使用假发现率（FDR）校正来调整多重相关性检验。

结果

组间差异：

模型1：AD患者的PVSVF-WM、PVSVF-BG、PVSVF-ALL和FW-WM显著高于健康对照组（p < 0.001）。AD患者的平均ALPS指数显著低于健康对照组（p = 0.026）。MCI患者的PVSVF-ALL和PVSVF-WM显著高于健康对照组（p < 0.006 和 p < 0.001）。

模型2：在模型1的基础上增加WMLVF后，AD患者的PVSVF-WM、PVSVF-BG和PVSVF-ALL仍然显著高于健康对照组（p < 0.001）。MCI患者的PVSVF-ALL和PVSVF-WM仍然显著高于健康对照组（p = 0.004 和 p = 0.007）。

模型3：在模型1的基础上增加FA和MD后，AD患者的平均ALPS指数仍然显著低于健康对照组（p = 0.040）。

模型4和模型5：在模型2和模型3的基础上增加GMVF后，AD患者的PVSVF-WM和PVSVF-ALL仍然显著高于健康对照组和MCI患者（p < 0.001）。MCI患者的PVSVF-ALL和PVSVF-WM仍然显著高于健康对照组（p = 0.003 和 p = 0.004）。

相关性分析：

PVSVF-BG：与FAQ评分呈正相关（rs = 0.42, pfdr = 0.026）。

FW-WM：与CSF Aβ42水平呈负相关（rs = -0.47, pfdr = 0.021），与MMSE评分呈负相关（rs = -0.41, pfdr = 0.021），与FAQ评分呈正相关（rs = 0.36, pfdr = 0.044）。

平均ALPS指数：与CSF Aβ42水平呈正相关（rs = 0.41, pfdr = 0.026），与FDG-PET SUVRs呈正相关（rs = 0.54, pfdr < 0.001），与MMSE评分呈正相关（rs = 0.41, pfdr = 0.026），与FAQ评分呈负相关（rs = -0.38, pfdr = 0.016），与CDR-SB评分呈负相关（rs = -0.47, pfdr = 0.003），与ADAS-11评分呈负相关（rs = -0.40, pfdr = 0.013），与ADAS-13评分呈负相关（rs = -0.33, pfdr = 0.041）。

表1研究对象的人口统计学、认知和临床特征，突显了健康对照组、轻度认知障碍组和阿尔茨海默病组之间的显著差异。

3 研究结果

本研究共纳入31名健康对照者（HC）、44名轻度认知障碍患者（MCI）和36名阿尔茨海默病患者（AD）。主要结果如下：

组间差异：

PVSVF（血管周围空间体积分数）：

AD患者的总PVSVF、白质PVSVF（PVSVF-WM）、基底节PVSVF（PVSVF-BG）和全脑PVSVF（PVSVF-ALL）显著高于健康对照者（Cohen d = 1.15–1.48; p < 0.001）。MCI患者的总PVSVF和白质PVSVF显著高于健康对照者（Cohen d = 0.99; p < 0.05 和 Cohen d = 0.91; p < 0.05）。

FW-WM（白质自由水分数）：

AD患者的FW-WM显著高于健康对照者（Cohen d = 0.73; p < 0.05）。

ALPS指数：

AD患者的平均ALPS指数显著低于健康对照者（Cohen d = 0.63; p < 0.05）。

相关性分析：

低ALPS指数：

与较低的脑脊液Aβ42水平相关（rs = 0.41, pfdr = 0.026）。与较低的FDG-PET摄取值相关（rs = 0.54, pfdr < 0.001）。与多个认知领域的缺陷相关，包括MMSE评分（rs = 0.41, pfdr = 0.026）、FAQ评分（rs = -0.38, pfdr = 0.016）、CDR-SB评分（rs = -0.47, pfdr = 0.003）、ADAS-11评分（rs = -0.40, pfdr = 0.013）和ADAS-13评分（rs = -0.33, pfdr = 0.041）。

高FW-WM：

与较低的脑脊液Aβ42水平相关（rs = -0.47, pfdr = 0.021）。与较差的认知表现相关，包括MMSE评分（rs = -0.41, pfdr = 0.021）和FAQ评分（rs = 0.36, pfdr = 0.044）。

模型分析：

模型1（调整年龄、性别、教育年限、扫描地点和APOE ε4基因携带状态）：

AD患者的PVSVF-WM、PVSVF-BG、PVSVF-ALL和FW-WM显著高于健康对照者（p < 0.001）。AD患者的平均ALPS指数显著低于健康对照者（p = 0.026）。

MCI患者的PVSVF-ALL和PVSVF-WM显著高于健康对照者（p < 0.006 和 p < 0.001）。

模型2（在模型1基础上增加WMLVF作为混杂因素）：

AD患者的PVSVF-WM、PVSVF-BG和PVSVF-ALL仍然显著高于健康对照者（p < 0.001）。MCI患者的PVSVF-ALL和PVSVF-WM仍然显著高于健康对照者（p = 0.004 和 p = 0.007）。

模型3（在模型1基础上增加FA和MD作为协变量）：

AD患者的平均ALPS指数仍然显著低于健康对照者（p = 0.040）。

模型4和模型5（在模型2和模型3基础上增加GMVF作为混杂因素）：

AD患者的PVSVF-WM和PVSVF-ALL仍然显著高于健康对照者和MCI患者（p < 0.001）。MCI患者的PVSVF-ALL和PVSVF-WM仍然显著高于健康对照者（p = 0.003 和 p = 0.004）。

图4不同组别间MRI测量结果的差异，包括健康对照组（HC）、轻度认知障碍组（MCI）和阿尔茨海默病组（AD）。图中使用了小提琴图和箱线图来表示各组的平均ALPS指数、PVSVF-ALL（全脑血管周围空间体积分数）、PVSVF-WM（白质血管周围空间体积分数）、PVSVF-BG（基底节血管周围空间体积分数）、PVSVF-Hipp（海马血管周围空间体积分数）和FW-WM（白质自由水分数）的分布情况。统计显著性通过p值表示，其中*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001。

4 讨论与结论

本研究利用非侵入性MRI指标评估了MCI和AD患者全脑血管周围网络的变化，发现AD患者的PVSVF和FW-WM显著增加，而ALPS指数显著降低，这些变化可能反映了胶质淋巴系统的功能障碍，且与Aβ沉积、神经元损伤和认知障碍相关，提示这些MRI指标可能作为评估AD疾病进展的有用工具。

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参考文献：

Kamagata, K., Andica, C., Takabayashi, K., Saito, Y., Taoka, T., Nozaki, H., Kikuta, J., Fujita, S., Hagiwara, A., Kamiya, K., Wada, A., Akashi, T., Sano, K., Nishizawa, M., Hori, M., Naganawa, S., Aoki, S., & Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (2022). Association of MRI Indices of Glymphatic System With Amyloid Deposition and Cognition in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer Disease. Neurology, 99(24), e2648–e2660. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000201300