摘要

快速眼动睡眠行为障碍(RBD)的神经影像学研究可以揭示帕金森病(PD)发病机制的基本问题。在各种模式下，功能磁共振成像(fMRI)可能更适合于识别路易体疾病早期阶段神经网络之间的变化，此时结构变化可能很细微或不存在。本文综合了所有RBD的fMRI研究结果，以进一步了解路易体疾病的病理生理学和进展。根据2000年1月至2024年2月PRISMA指南进行的系统评价，对孤立RBD (iRBD)或PD继发RBD患者的原始fMRI研究进行了系统评价，共确定了32项研究。与健康对照组相比，iRBD患者在脑干核、基底神经节、额叶和枕叶以及全脑网络测量中可检测到常见的功能改变。PD和RBD患者表现出整个大脑和脑干的功能连通性下降,但是与没有RBD的PD患者相比，小脑和额叶的功能连通性增强。研究还发现静息状态功能连接的纵向变化与疾病的进展密切相关。目前，RBD的fMRI 研究已显示出运动和非运动通路神经变性的早期特征。虽然还需要做更多的工作，但这些发现有可能帮助我们理解疾病，有助于区分前驱型PD和前驱型路易体痴呆，并支持在未来的疾病调整试验中开发基于 fMRI 的表型转换和进展的结果测量。

快速眼动睡眠行为障碍（Rapid eye movement (REM) sleep behavior disorder，RBD）是一种寄生性失眠症，其特征是快速眼动睡眠中失神，同时伴有梦境行为，从简单的动作和发声到可能与梦境内容相匹配的复杂动作。^[1]这种梦境可能具有暴力性质，会导致患者和/或其床伴受伤。^[2]人们对 RBD 的病理生理学尚不完全了解^[3,4]，现有的 RBD对症治疗方法也很有限。^[5-7]多项研究证实，RBD最常见于包括路易小体在内的α-突触核蛋白病疾病：帕金森病(PD)^[8]和路易体痴呆(DLB) ^[9]以及多系统萎缩(MSA) ^[10]。过去二十年来的数据^[11-13]表明，孤立性RBD（iRBD）是PD或DLB的前驱阶段，75%的iRBD患者会在12年内转变为上述疾病之一。^[11]随后，RBD 的存在在PD进展的病理生理学模型中扮演了核心角色，包括 "布拉克假说 "和最近的 “大脑优先”与 “身体优先”提议。^[14,15]因此，更深入地了解与 RBD 相关的神经相关性对于我们理解疾病的进展至关重要^[16]，而且在该领域的几个未决问题中，它可能提供一种机制，用于在前驱阶段区分个体的表型转换风险和未来疾病的严重程度。^[17]

磁共振成像(MRI)已成为许多神经系统疾病的临床评估和高级诊断不可或缺的工具。^[18,19]提供静态神经解剖学信息的结构MRI方法是研究RBD最广泛使用的方法(回顾最近的研究，Campabadal等人)。^[20]结构成像一直报道早期皮层变薄主要发生在大脑前部区域，^[21,22]而皮层下结构的体积变化则显示出更多复杂结果。^[23,24]尽管这些观察结果很有帮助，但这些萎缩模式很可能只是在疾病的早期病理阶段发生的功能变化。在这方面，功能磁共振成像（fMRI）能够通过血氧依赖性（BOLD）信号测量大脑活动^[19]，可能更适合在疾病的早期阶段识别大脑功能障碍和代偿模式^[20]。事实上，静息状态 fMRI（rsfMRI）和基于任务的fMRI（基于任务的 fMRI 使用特定的事件相关范式或在扫描仪中执行的 “任务”来探查事件相关功能激活（跨运动和非运动领域），这两种方法都可能被证明有助于揭示 RBD 的神经相关性。^[25]此外，针对 fMRI 数据还开发了几种分析方法，可提供大脑功能不同层次的信息。

fMRI 的主要 BOLD 输出涉及神经元活动（低频波动振幅 [ALFF]^[26]）和神经解剖区域内的同步性（区域同质性[ReHo]^[27]）的测量。此外，还可以测量离散脑区之间活动随时间变化的相关性，这被称为功能连通性（FC）。基于种子的FC是一种假设驱动的方法，全局BOLD 激活与预先确定的大脑感兴趣区域相关。

方法

根据 PRISMA 指南进行了系统性文献检索，重点是与存在 RBD 相关的功能性 MRI 测量（ALFF、ReHo、基于种子的 FC 和 FC 网络统计）的主要结果组水平变化。^[33]研究的效应大小以使用 T 统计量、平均差和标准差得出的 Cohen's d 测量值表示（数据 S1 中的补充表）。使用PubMed检索了2000年1月1日至2024年2月21日期间包含iRBD或PD-RBD患者原始fMRI研究的文章。搜索的术语包括（"[快速眼动睡眠行为障碍]"或"[快速眼动睡眠行为障碍]"或"[RBD]")和（"[成像"]或"[神经成像"]或["核磁共振成像"]或["fMRI"]或["功能核磁共振成像"]或["功能神经成像"]）。由此得出 971 篇文章，并对这些文章的标题进行了独立筛选、摘要和全文。只有以英语撰写、包含 RBD 参与者群体（无论是 iRBD 还是 PD-RBD）并进行了 fMRI 分析的原始手稿研究才会被考虑纳入。如果缺少与主要结果测量相关的结果，将与作者联系。本研究未进行荟萃分析。通过RBD筛查问卷（RBDSQ）而非多导睡眠图（PSG）筛选出的PD病和可能的RBD（PD-pRBD）患者被视为可接受的参与群体，可纳入本综述。纳入研究的结果汇总如下，按疾病参照物划分为四个表格，并包括作者、fMRI 方法和研究组人口统计等相关详细信息

结果

共有 32 项研究符合本系统综述的纳入标准，其中 28 项（87.5%）发表于 2018年之后。在这些研究中，有17项是在PSG确诊为iRBD的患者中进行的rsfMRI（表1）。共有 10 项 rsfMRI 研究招募了PSG 证实或可能患有 RBD 的 PD 患者（6 人）（表 2）。三项纵向rsfMRI 研究，其中两项针对 iRBD 患者，另一项针对PD-RBD 患者（表 3）。最后，还发现了三项涉及 iRBD患者的基于任务的 fMRI 研究（表 4）。

比较 iRBD 患者与健康对照组的静息状态 fMRI 研究

许多将 iRBD 患者与对照组进行比较的研究发现，有证据表明患者的基底节（BG）和运动网络存在早期破坏。在对 iRBD 患者和健康对照组（HC）进行比较的 17 项横断面 rsfMRI 研究中（摘要见表 1 和图 1），有 7 项研究显示基底节的内在连通性和周围皮层区域之间的连通性降低。^[34-40]其中，有四项特别描述了 BG 和额叶之间的功能障碍，表明额叶-基底（皮质-纹状体）环路受到了严重破坏。^[36-38,40]此外，其中两项研究还表明，血红蛋白活性降低。^[37,41]在所介绍的各项研究中，患者的人口统计学特征明显保持一致，iRBD 队列之间在年龄、病程和疾病严重程度方面的差异极小。不过，有一项研究将运动障碍的临床方面与 rsfMRI 测量结果联系起来。iRBD 中的轻度运动障碍（通过手指敲击测量）与初级躯体感觉皮层和前运动皮层之间的小脑 rs-FC 增加相关。^[34]

表1 比较 iRBD 患者和 HC 患者的横断面静息状态 fMRI 研究

注:组人口统计数据呈现为:疾病组(年龄;病程;UPDRS-III分数)。

缩写:功能磁共振，功能性磁共振成像;iRBD，孤立性快速眼动睡眠行为障碍;HC，健康对照;SB-FC，基于种子的功能连接;N/A，不适用;PD，帕金森病;FC，功能连接;L，左;SN，黑质;R，右;BG，基底神经节;MMI，轻度运动障碍;SPL，顶叶上小叶;PM，运动前皮层;WL，词表;ReHo，区域同质性;VIS，视觉网络;MoCA，蒙特利尔认知评估;CAN，中央自主神经网络;ECN，执行控制网络;BGN，基底神经节网络;SMN，感觉运动网络;MCI，轻度认知障碍;NBM, Meynert基底核;MoCA-(K)， Montreal Cognitive Assessment(韩文);ALFF，低频波动幅度;LC，蓝斑;RSN，静息状态网络;DMN，默认模式网络;SAL，显著性网络;UPDRS-III，统一帕金森病评定量表，第三部分。

在iRBD 中也发现了涉及 BG 的认知网络的破坏，并与认知和非运动症状相关。基于种子的连通性测量显示，构成执行控制网络的额叶-BG FC 减少,^[40]这与 iRBD 患者在注意力、执行功能和即时回忆记忆等领域的认知能力下降有关。^[37]研究还发现，iRBD 患者的冲动控制障碍与 BG 和右侧小脑叶、枕叶、颞叶和额叶之间的连接性降低呈正相关。^[38]

后皮质功能障碍是枕叶和顶叶FC测量改变的研究的一致特征，分别在9个^{[35,37-39,42-47]}和6个^{[34,38,40,43,45,48]}的rsfMRI研究中得到证实。iRBD患者枕顶FC降低与精神加工速度受损正相关。枕叶-顶叶功能降低与 iRBD 患者心理处理速度受损呈正相关。^[45,48]在另外两项研究中，iRBD 的注意功能与枕叶回连接性的增强呈正相关。^[42,43]一项研究发现，与 HC 和无 MCI 的 iRBD 患者相比，患有轻度认知障碍（MCI）的 iRBD 患者的胆碱能梅内特基底核（NBM）与枕叶之间的 FC 减少，这意味着胆碱能功能障碍是这种连接异常的基础。^[46]此外，NBM FC 与言语记忆和识别任务以及认知筛选测试的成绩呈正相关。

最近的两项研究将脑干纳入分析，发现在 iRBD 中，脑干区域与几个大规模运动和非运动皮层网络之间的功能降低。^[39,49]一项针对iRBD患者的研究发现，蓝斑核(LC)(负责广泛的去肾上腺素能内创新的脑干核)与五个典型静息状态网络之间的连接存在特异性中断。^[50]迄今为止，只有两项研究使用动态 FC 分析来探索全脑动态连接性。^[47,51]这两项研究都报告说，与 HC 患者相比，iRBD 患者有更多的时间处于更加分离的大脑状态，功能网络之间的交流更少。^[47,51]

比较有和没有 RBD 的帕金森病患者的静息状态 fMRI 研究

总共有 10 项横断面研究（汇总于表 2 和图2）分析了被诊断为帕金森病（PD-RBD）和未被诊断为帕金森病（PD-nRBD）的患者之间的 rsfMRI 测量结果，这些患者的年龄、病程和统一帕金森病评分量表第三部分（UPDRS-III）评分均匹配。然而，尽管个别研究中的队列是匹配的，但不同研究之间的人口特征存在很大差异。有趣的是，与上述iRBD不同，RBD在PD患者中的存在是相关的, 与 PDnRBD 患者相比，多巴胺能相关额叶网络和 BG 的功能障碍程度较轻。^[52-54]尽管运动严重程度相匹配，与PD-nRBD相比，PD-RBD患者在执行控制网络内的额基底活动和背外侧前额叶皮层FC显著增加。^[52-54]同样，与PD-nRBD患者相比，PD-RBD患者小脑和双侧辅助运动区、枕区和颞区之间的活动和FC增加。^[55]

与此相反，PD-RBD 患者在非运动和认知网络中的活动和 FC 普遍减少。与PD-nRBD患者和HC患者相比，PD-RBD患者在默认模式网络内以及左右前顶叶网络之间的FC减少。^[52,56]另一项研究也表明，前额极皮层与背外侧前额叶皮层之间的相互联系在PD-前额叶疾病患者中有所减少，并且与执行功能的恶化相关。^[57]有趣的是，与 PD-nRBD 患者相比，在两项 PDRBD 研究中也发现了 iRBD 患者后部皮层的大规模功能障碍，这表明存在一种由 RBD 衍生的 PD “后部表型”。^[56,58]然而，这些发现在不同的研究中并不一致，特别是一项使用图论测量的研究强调丘脑与皮层下和额叶皮层区域^[59]之间的网络效率提高（连通性改善），而研究结果显示执行控制网络的功能增强。^[52]这些是否反映了内在差异或对上述变化的补偿尚不清楚。

与 PD-nRBD 相比，目前还没有针对 PD-RBD 患者胆碱能前脑的特定 fMRI 研究。与 PD-nRBD 相比，目前还没有针对 PD-RBD 患者胆碱能前脑的特定 fMRI 研究。然而，一项研究发现，与HC和PDnRBD相比，PD-RBD患者由位于上脑干的胆碱能足底核（PPN）介导的唤醒网络内的FC下降，这与自我报告的白天嗜睡症状相关。^[60]

与iRBD文献相似，脑干去肾上腺素能功能障碍与PD-RBD有关，一项研究表明，与PD-nRBD患者相比，PD-RBD患者LC和全局静息状态网络之间的FC减少。^[39]理论上与去甲肾上腺素能传递受损的概念一致，一项全脑动态功能磁共振研究显示，与PD-nRBD相比，PD-RBD的大脑状态结构更加分离。^[61]

纵向fMRI研究

目前只有三项针对 RBD 队列的纵向研究（表 3）。在一项研究中，对 iRBD 患者进行了基线临床评估和平均 4.2 年的随访，仅在基线时进行了 rsfMRI 评估。^[62]基线认知测试进一步将iRBD病例细分为患有（iRBD-MCI）和未患有（iRBD-CN）MCI的病例。在基线时，与 iRBD-CN 和 HC 相比，iRBD-MCI 患者左侧角回和双侧枕回之间的 FC 值降低。^[62]在40名iRBD患者中，有7人在随访期间发展为PD，4人发展为DLB，1人发展为MSA。没有任何FC或临床指标与疾病转归相关。然而，同时进行的18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）-正电子发射断层扫描（PET）显示，枕叶代谢低下与向PD和DLB的转化有关。重要的是，基于种子的FC分析区域是基于PET扫描分析出的代谢变化，因此可能会遗漏更全面的FC功能障碍指标。

表 2 比较有和没有 RBD 的PD患者的静息状态 fMRI 研究

注:分组人口统计数据呈现为:疾病组(年龄;病程;UPDRS-III分数)。

缩写:功能磁共振，功能性磁共振成像;PD，帕金森病;RBD，快速眼动睡眠行为障碍;SB-FC，基于种子的功能连接;nRBD，无RBD;HC，健康对照;N/A，不适用;FC，功能连接;PPN，桥脚核;SMA，辅助运动区;ALFF，低频波动幅度;pRBD，可能是RBD;RBDSQ，快速眼动睡眠行为障碍筛查问卷;BG，基底神经节;VIS，视觉网络;DMN，默认模式网络;ReHo，区域同质性;L，左;R，右;PCC，后扣带皮层;ACC，前扣带皮层;EMG，肌电图;RSN，静息状态网络;ECN，执行控制网络;DLPFC，背外侧前额叶皮层;FPN，额顶叶网络;IPG，顶叶下回;LC，蓝斑;SAL，显著性网络;SMN，感觉运动网络;UPDRS-III，统一帕金森病评定量表，第三部分。

同样，另一项研究使用多模态神经成像技术对 iRBD 患者进行了为期 4.1 年的纵向随访。^[63]在这16名患者中，有5人在此期间患上了突触核蛋白病，包括1名PD患者和4名DLB患者。利用基于种子的FC测量，他们发现与对照组相比，iRBD患者的嗅皮层和杏仁核的连接性较低。^[63]有趣的是，在随访期间，iRBD 患者表现出嗅觉皮层与枕叶、中叶和颞叶皮层内的簇之间的 FC 增加，与明显的嗅觉萎缩和嗅觉减退相吻合，但这与疾病转归无关。^[63]

另一项纵向 fMRI 研究将临床和认知评分与 fMRI 测量相结合，对有和没有可能患有 RBD 的PD患者进行了为期 3 年的研究。^[57]各组患者的疾病严重程度、病程和年龄均相匹配。各组间的基线差异表明，PD-RBD 患者背外侧前额叶皮层与额极皮层和枕下回之间的 FC 明显降低。在 PD-RBD 患者中，左侧背外侧前额叶皮层与内侧额极皮层之间的 FC 下降预示着 3 年随访期间执行功能的下降。^[57]

基于任务的 iRBD fMRI 研究

针对iRBD患者基于任务的连通性的研究非常有限。同一研究小组的两项研究使用了虚拟现实（VR）“步态”范例，受试者躺在核磁共振成像扫描仪中，使用脚踏板在 VR 环境中导航。^[64,65]这种经过验证的 VR 范式能够操纵认知负荷和环境线索，例如穿过门口。众所周知，这两种“触发因素”都会导致PD患者的步态发生变化。^[66,67]在研究中，对比了在 VR 环境中 “行走”时的高认知负荷和低认知负荷条件（即双重任务），与 HC 相比，iRBD 患者的 BG 活动减少，与运动网络^[64]之间的 FC 减少。^[64]随后，作者又进行了一项类似的研究，用一系列狭窄的门道来操纵环境。^[65]有趣的是，在 iRBD 患者中也发现了类似的区域功能障碍，与 HC 相比，前顶叶和运动网络中的 BG 活动减少，FC 降低。这些激活差异反映了早期PD者的功能障碍模式。^[68]

另一项比较 iRBD 患者和 HC 患者的研究使用了双侧手部运动范式，受试者分别在内部选择和外部指导的条件下进行运动。在这项研究中，与 HC 相比，iRBD 患者在执行内部动机任务时，背外侧前额叶皮层的 BOLD 活动增加。^[69]作者认为，前驱疾病患者的这种活动增加可能反映了一种代偿性的过度活动，以解释可能存在的BG 功能障碍。

表3 纵向研究

注：各组人口统计数据以疾病组（年龄、病程、UPDRS-III 评分）表示。缩写：PD，帕金森病；pRBD，可能的眼球快速运动睡眠行为障碍；FC，功能连接；DLPFC，背外侧前额叶皮层；HC，健康对照组；iRBD，孤立的眼球快速运动睡眠行为障碍；MCI，轻度认知障碍；CN，认知正常；N/A，不适用；MRI，磁共振成像；L，左侧；DLB，路易体痴呆；DMN，默认模式网络；UPDRS-III，统一帕金森病评分量表，第三部分。

讨论

本文强调了iRBD患者与HC相比，PD患者与RBD患者相比，功能活动的显著变化。尽管研究设计、患者组和使用的分析方法存在很大差异，但仍检测到这些差异。这些研究中常见的变化反映了整个大脑的广泛改变，特别是BG、额叶皮层、枕叶和脑干结构的功能障碍。尽管研究异质性使直接比较变得复杂，但这些不同的方法可以共同帮助我们丰富对前驱状态和与RBD相关的病理生理的理解。

我们能检测到 iRBD 中的神经变性标记吗？

尽管iRBD 被认为是一种前驱α-突触核蛋白病，但根据布拉克假说（Braak hypothesis）^[15,70]，常见的病理生理学表述将 RBD 定义为一种神经退行性过程的早期症状，该过程局部发生在脑干，最终会扩散并表现出明显的运动和认知特征，这些特征跨越了 PD、DLB 以及较少见的 MSA 的诊断阈值。有趣的是，有关 iRBD 病例的有限尸检数据确实表明，路易体病变存在于尾髓和脑桥，但此外还发现皮层下和边缘较高区域也存在病变，包括基底前脑、杏仁核和嗅皮层。^[16,71,72]此外，众所周知，iRBD 患者早期可表现出各种非运动症状，包括嗅觉减退、便秘、轻度认知障碍、精神症状和运动特征。^[73]本文的fMRI 研究结果客观证实了 iRBD 多个区域的功能障碍，与下文进一步讨论的已确诊的PD和 DLB 的神经变性模式相似（图1）。迄今为止，结构性 MRI 更常用于检测 iRBD 中与神经变性相关的变化。最近的文献表明，脑的相当大的影响。FC测量的萎缩和对称，这可能至少部分地解释了iRBD中描述的变化。^[74]然而，上述研究强调了在未报告萎缩的区域中可检测到的功能变化，再次证实功能变化可能先于结构变化和/或揭示与疾病相关的代偿机制。这凸显了 fMRI 在补充现有模式以获得神经退行性变早期特征方面的独特机会。

基于任务的 fMRI 研究

注：各组人口统计数据以疾病组（年龄、病程、UPDRS-III 评分）表示。缩写：FMRI，功能磁共振成像；iRBD，孤立性眼球快速运动睡眠行为障碍；N/A，不适用；HC，健康对照组；VR，虚拟现实；BOLD，血氧水平依赖性；FC，功能连通性；R，右；L，左；INT，内部动机；EXT，外部动机；RBD，眼球快速运动睡眠行为障碍；UPDRS-III，统一帕金森病评分量表，第三部分

早期 BG 功能障碍

多巴胺能黑质突起的退化是路易体疾病的标志。^[75,76]正如预期的那样，与 BG 相关的额叶和运动网络之间的功能障碍与轻度运动障碍相关^[37,38,40]，并且与针对 PD^[77-79]和 DLB 患者的 fMRI 研究中观察到的模式一致^[80,81]。然而，也有研究称，在 PD^[82] 和 DLB^[83]中，BG 的活性和 FC 也会增加。这些相反的研究结果可能是由于不同研究中多巴胺能药物的作用不同造成的，多巴胺能药物可增加 BG FC^[84]；不同的分割方法可以区分功能不同的 BG 区域；疾病阶段的异质性，这可能反映了神经元损失的某种程度的补偿；以及是否存在精神并发症，如抑郁症。^[85]事实上，一项结合使用静息态 fMRI 和 I¹²³-ioflupane 单光子发射计算机断层扫描的研究发现，BG 网络内静息态 FC 的降低与iRBD 患者丘脑中多巴胺能示踪剂摄取的减少相对应^[41]。尽管这一效果不如在PD患者中报告的效果那么大^[36]。有趣的是，结构成像研究显示，iRBD 患者的 BG 灰质体积结果截然相反。^[24,86]因此，fMRI 可能有助于识别iRBD 中因纹状体多巴胺能末梢进行性但早期丧失而导致的亚临床 BG 功能障碍，并可能是早期运动症状的先兆。

图 1.与 HC 相比，iRBD、PD 和 DLB 患者的功能活动和连通性图谱。(iRBD 患者丘脑和纺锤形回之间的功能连通性增加。(B）帕金森病患者的功能连接性下降，主要表现在大脑皮层。帕金森病患者丘脑、运动前区、楔骨和小脑之间的功能连接性增强。(C) DLB 患者主要在额叶和枕叶皮层表现出功能连通性下降。ACC，前扣带回皮层；BG，基底节；DLB，路易体痴呆；DLPFC，背外侧前额叶皮层；iRBD，孤立性快速眼动睡眠行为障碍；LC，脑室；MOG，枕中回；PD，帕金森病；PM，前运动区；PPN，足底核；SMA，辅助运动区；SN，黑质；SPL，顶叶上小叶。[彩图可在wileyonlinelibrary.com 上查看］

在本文所包含的所有研究中，还发现 iRBD 患者的额叶-纹状体 FC 比 HC 患者低。^[37,38,40]此外，额叶功能降低与执行和注意领域的认知能力受损相关。额纹状体回路的破坏已经被证实，^[37,40]在最新诊断^[18]和晚期PD^[87-90]中描述，这反映了纹状体的多巴胺能消耗，并与PD患者的执行认知功能障碍相关。^[91]有人认为这反映了纹状体多巴胺能耗竭，并与PD的执行认知功能障碍有关^[91]。因此，iRBD 中前额纹状体 FC 的变化可能是由于纹状体早期多巴胺能耗竭所致。然而，FC的改变也可能表明大脑皮层的早期病变，因为在iRBD中已经出现了额叶皮层变薄的描述。^[92,93]这可能表明向更明显的认知障碍过渡的风险增加，这与在 PD-MCI^{[88,94,95 ]}、PD 痴呆症（PDD）^[96]、和认知波动的DLB 患者中报告的额叶网络连通性更显著和渐进的减少是一致的。

小脑连接性增强

小脑与BG协同工作，通过额-小脑和BG-小脑-丘脑-皮质回路促进运动和认知功能。^[98]在轻度运动障碍的iRBD患者和内部激励任务中显示的皮质-小脑FC增加^[69]也与先前在PD患者中建立的研究一致，可能表明与前驱运动症状出现相关的代偿机制。^[89,99]在PD患者中，纵向上也可以看到FC增加，^[100]伴随小脑萎缩，^[101,102]表明随着疾病进展，小脑可能出现异常的超连通性。

后皮质功能障碍

在iRBD患者中观察到枕叶和其他大脑区域之间的内在FC显著破坏，同时认知能力下降。^{[20,35,37,38,43]}这一发现与之前的PET成像研究一致，显示iRBD患者相对于HC患者枕叶葡萄糖代谢降低。^[103,104]枕部FC异常也见于PD^[105-107]，但在PDD^[96]和DLB患者中尤为明显。^[82,96]累及枕叶的FC减少也在脑后皮层亚型中得到证实,PD-MCI以视觉空间、记忆和语言功能缺陷为特征。^[91]该亚型也与非多巴胺能功能障碍(如胆碱能)有关，并与转化为痴呆的高风险相关。^[108,109]枕皮质变薄已被证明可预测iRBD的疾病转化。^[21,22]因此，iRBD患者枕部FC的改变可能预示着进行性皮质病理，包括后来在PD和DLB中观察到的非多巴胺能系统的细微结构改变(萎缩)和功能障碍。^[110,111]

图 2.与不伴有快速眼动睡眠行为障碍的帕金森病患者相比，伴有快速眼动睡眠行为障碍（PR-BD）的帕金森病患者的功能活动和连接差异图。帕金森病快速眼动睡眠行为障碍患者的脑干核团、额叶、运动叶和枕叶之间的功能连接性降低。与无RBD的PD（nRBD）患者相比，PD-RBD患者的额叶、运动-小脑和枕叶小脑功能连接性增强。PD-RBD患者的BG、DLPFC、ACC、小脑和枕中回的活动增加。ACC，前扣带回皮层；BG，基底节；DLPFC，背外侧前额叶皮层；FPC，前额叶皮层；LC，脑室；MOG，枕中回；PCC，后扣带回皮层；PM，前运动区；PPN，足底核；SMA，辅助运动区；SN，黑质。[彩图可在 wileyonlinelibrary.com 上查看]

LC和基底前脑紊乱

与 HC 和 PD-nRBD 患者相比，iRBD 患者的去甲肾上腺素能 LC 连接障碍更为严重。这印证了神经髓鞘敏感核磁共振成像的研究结果，这些研究结果与RBD患者的LC功能障碍和去甲肾上腺素能系统失调有关。^{[50,51,112-114]}众所周知，低密度脂蛋白胆固醇在调节唤醒方面起着重要作用，而这种去甲肾上腺素能通路的早期破坏可能是与 RBD 相关的一些非运动特征（如白天过度嗜睡和认知障碍）的基础。^[115-117]LC 功能障碍在路易体疾病晚期表现突出，^{[116,118,119]} 尤其是 PDD 和 DLB。^[120]因此，RBD 患者低密度脂蛋白胆固醇浓度的变化与下述观点一致，即去甲肾上腺素能系统的退化可能发生在黑质多巴胺能丧失之前或同时，并可作为 iRBD 即将发生的神经退化的敏感标记。^[113]

除去甲肾上腺素能功能障碍外，上述研究还表明 iRBD 早期存在胆碱能功能障碍。胆碱能系统在各种认知过程，尤其是记忆过程中发挥着关键作用^[121]。NBM 位于前脑基底结构中，主要负责胆碱能向大脑皮层的投射。事实上，已知 NBM 的结构和功能成像改变可预测PD和 DLB 患者的认知功能障碍。^[122-130]此外，去甲肾上腺素能系统和胆碱能系统的联合失调被认为是晚期路易体疾病中出现的认知波动和视觉幻觉等几种主要神经精神症状的病理生理学基础。^[80,131-133]因此，基底前脑FC的改变，加上LC和脑干功能障碍，可能是iRBD患者认知能力下降和/或神经精神症状发展的早期标志。

进一步的证据来自于上述研究对动态功能的检测，结果表明与HC 相比，iRBD 患者在消极、稀疏和弱连接的大脑状态下花费的时间更长，同时在大脑状态之间切换的灵活性也更低。这种发现模式已在 PD^[61,134]中得到证实，在 PDD^[134]和 DLB^[135]中更为明显。动态连通性向更加分离的结构转变与去甲肾上腺素能功能降低有关。^[51]动态连通性测量的区域分析也揭示了 iRBD ^[47]视觉网络的后部功能障碍，这在 PD^[61,136]和DLB ^[80,137]中也可见到。后一项研究表明，这种变化尤其发生在胆碱能受体表达丰富的部位。因此，在 RBD 的背景下，这种动态连接性变化也可能代表了胆碱能退化的早期特征。

RBD在PD进展中的作用?

在临床上，RBD 的存在会导致骨髓增生性疾病的表型更加严重，疾病进展具有侵袭性。^[138]最近对PD异质性进展的研究强调了RBD的存在的关键作用，例如在PD的“脑优先”和“身体优先”亚型的分类中。^[139]据推测，"身体先行 "型PD反映的是路易体病变的上升过程，其特征是在运动功能障碍之前出现非运动症状，包括 RBD，这与 "大脑先行"型PD形成鲜明对比，后者始于运动障碍，RBD 最初可能并不明显。^[140]因此，有 RBD 和无 RBD（分别对应于 "身体优先 "和"大脑优先 "亚型）的帕金森病患者的不同fMRI 特征可能有助于为支持或反对这些PD进展模型提供经验证据（图 2）。

在本文回顾的fMRI 研究中，所得出的连通性测量结果与假定的 “大脑优先”和 "身体优先 "的PD进展模型相一致。PDRBD患者的LC和PPN功能障碍更严重，这与"身体先行 "型PD中α-突触核蛋白从肠道神经系统经迷走神经扩散至脑干的假说一致^[14,70]。LC中FC 的降低本身甚至可能就是RBD 病理学的一个标志，与 PD-nRBD 相比，iRBD 和 PD-RBD 患者都出现了这种情况。^[39]同样，与 PD-nRBD 组和 HC^[60]相比，fMRI 研究结果也显示 PD-RBD 组的 PPN 连接异常。PPN 位于脑干上部，负责丘脑、扣带后皮层和皮层区域的胆碱能神经支配。分子成像研究支持胆碱能系统与 RBD 同时受累，^[141,142]并认为胆碱能系统受累是导致 “身体先天性 ”PD突出的许多非运动症状的原因，如认知障碍、视幻觉、步态冻结和跌倒。^{[133,143,144]}

据推测，“脑先天性 ”PD患者由于大脑皮质多巴胺能退化较早，因此皮质-纹状体功能障碍较严重^[14]。与不伴有RBD的PD患者相比，伴有RBD的PD患者额叶-纹状体激活增加，这可能表明PD的破坏程度较轻。^[52,54,57]然而，这种增加以及广泛的小脑功能增强，可以用生物基因变性和多巴胺能变性早期阶段的强大代偿机制来解释。^[55]进一步支持这一理论的是，与没有 RBD 的PD患者相比，PD-RBD 组患者左侧和右侧前顶叶网络之间的 FC 也有所下降，而前顶叶网络是执行功能的基础。^[52]此外，与没有RBD的PD患者相比，PD-RBD患者的DLPFC功能在3年内也出现了恶化，这与患者的执行功能缺陷和纹状体中多巴胺能结合力的下降有关。^[57]这些发现与PD “身体优先”理论中更快的疾病进展相吻合。

我们能预测iRBD表型转化的时间和轨迹吗?

纵向研究一致表明，大多数iRBD患者可能会转变为PD或DLB，一小部分会转变为MSA。^[11]先前的多中心研究强调了临床标志物，如运动功能障碍、认知能力下降、色觉辨别和嗅觉功能障碍作为表型转化的预测因素。^[11,145,146]然而，预测表型转化的生物标记物缺乏，随着疾病修饰试验的开始，当临床症状尚未显现时，这些标记物将成为在较短时间内跟踪疾病进展的重要终点。

结构成像、FDG-PET和多巴胺示踪剂摄取研究等成像模式已被证明可用于预测向PD和DLB 的表观转化。^{[21,145,147-150]}相比之下，fMRI 预测表型转换的能力仍然相对不足，只有两项针对 iRBD 队列的纵向研究结合了 fMRI。根据这些有限的研究，有人认为 iRBD 和 MCI 患者枕叶代谢不足以及额叶连接性的变化分别是表型转换和认知能力下降的标志。^[57,62]然而，由于研究数量较少，因此需要开展更多由假设驱动的纵向研究，以验证 iRBD 患者基线功能变化与表型转换之间的关系。这些研究还将受益于各种成像模式的整合，以交叉验证研究结果，或许还能产生新的复合风险衡量标准或终点。^[151]此外，还需要实施标准化报告，以克服下述重大局限性。

局限与挑战

尽管 fMRI 具有潜在的应用价值，但本综述强调了限制整理和解释各项研究结果的重要挑战。首先，许多研究的样本量相对较小，这可能会限制 fMRI 研究的可复制性。^[152]此外，在已审查的 fMRI 研究中，缺乏对组间激活或连接平均值和标准偏差的标准化报告，而这对于计算效应大小和促进研究内部比较至关重要。这也使得目前无法进行全面的荟萃分析，也无法最终确定 fMRI 作为生物标记物的有效性。此外，iRBD 患者具有异质性。患者的人口统计学特征和临床特征（包括药物）的报告没有标准化，这反过来又会影响研究结果从一个队列到另一个队列的可推广性。有必要通过多中心研究获得更大规模的队列，以提高 fMRI 研究结果的功率和可靠性。一些研究的另一个局限性是使用了排除包括小脑在内的皮层下结构的分割方案，以及准确测量脑干结构内信号变化的挑战，而脑干结构对 RBD 至关重要。^[153,154]生长过程中的巨大挑战，作为一个整体，功能神经成像领域是新的分析工具和一系列处理功能磁共振成像信号的管道的快速发展。^[155]这些研究使用不同的统计方法分析 fMRI 数据，其结果测量指标也各不相同。^[155,156]这给解释和协调异同带来了困难。这些挑战目前正在通过部署更标准化的处理方法，^[157]采用共识命名法，^[158]和更统一的报告来克服。^[159]然而，分析方法的创新表明功能磁共振成像数据的多功能性正在扩大，可以为大脑功能和功能障碍的各个方面提供信息。不过，分析方法的创新表明，fMRI 数据的用途正在不断扩大，可为大脑功能和功能障碍的各个方面提供信息。

总结

参考文献

Churchill L, Chen YC, Lewis SJG, Matar E. Understanding REM Sleep Behavior Disorder through Functional MRI: A Systematic Review. Mov Disord. 2024 Oct;39(10):1679-1696. doi: 10.1002/mds.29898. Epub 2024 Jun 27. PMID: 38934216.

解读：张航