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开放转载，欢迎大家转发到朋友圈和微信群虽然自闭症是一种常见的神经发育障碍，但其发病背后的多种因素仍不完全清楚。特发性自闭症的动物模型，尤其是小鼠，常被用于帮助研究人员理解疾病背后复杂的机制，其中BTBR/J（近交系小鼠/J）是世界上最常用的小鼠模型。2023年3月7日，神户大学的Toru Takumi教授及其研究团队在Molecular Psychiatry（IF=13.437）上发表了题为“An
old model with new insights: endogenous retroviruses drive the evolvement
toward ASD susceptibility and hijack transcription machinery during development”的文章，研究人员通过对BTBR/J（近交系小鼠/J）小鼠和其他亚种BTBR/R（近交系小鼠/R）的详细系列实验和分析中，揭示了内源性逆转录病毒激活增加了胎儿对自闭症的易感性，同时发现BTBR/R表现出自闭症样的行为，但没有降低学习能力，这使得它成为比广泛使用的BTBR/J模型更准确的自闭症模型。自闭症(孤独症谱系障碍)是一种神经发育障碍，尽管患者数量迅速增加，但仍有很大一部分未被探索。被诊断为自闭症的人数持续增加的原因包括诊断标准的变化以及高龄父亲越来越常见。自闭症与遗传因素密切相关，可能由DNA结构异常(如拷贝数变异)引起。动物模型，尤其是小鼠，经常被用于研究自闭症的病理。在这些模型中，BTBR/J是一种常用的自闭症自然发病小鼠模型。研究报告了BTBR/J小鼠的各种异常，包括胼胝体(连接大脑左右半球)的损伤和过度的免疫系统信号。然而，目前尚不完全清楚为什么这一谱系会表现出自闭症样的行为异常。研究人员通过对BTBR/J和BTBR/R小鼠进行磁共振成像（MRI）扫描，以研究大脑各区域的结构差异。同时，研究人员使用阵列基因组杂交方法来比较BTBR/R与正常小鼠模型(正常小鼠)的拷贝数变异，并对胚胎BTBR小鼠的组织(主动脉-性腺-中肾和卵黄囊)进行了单细胞RNA分析。
BTBR/R和BTBR/J具有显著的解剖学差异和不同的白质模式研究结果显示，BTBR/J和BTBR/R小鼠在包括杏仁核在内的33个区域存在差异。尽管BTBR/J的胼胝体受损，但BTBR/R的胼胝体是正常的。研究人员发现，与正常小鼠相比，BTBR/R小鼠的内源性逆转录病毒(ERV)水平显著增加。此外，实时荧光定量PCR检测方法显示这些逆转录病毒在BTBR/R小鼠中被激活。另一方面，在正常小鼠中，在相同的重复序列中分类的表达却没有变化，表明这种逆转录病毒激活对BTBR具有特异性。在研究中，研究人员从行为学层面全面考察了BTBR/J和BTBR/R的差异。与BTBR/J小鼠相比，BTBR/R小鼠的焦虑程度较低，并且在超声发声方面表现出定性变化，这是一种评估小鼠沟通能力的方法。BTBR/R小鼠也表现出更多的自我理毛行为，并且在大理石掩埋测试中埋了更多的大理石。这两个测试旨在检测自闭症个体的重复性行为异常。研究结果表明，BTBR/R比BTBR/J表现出更多的重复行为(即症状性更强)。衡量一只老鼠接近另一只老鼠的程度的实验结果也显示，BTBR/R小鼠比BTBR/J小鼠有更明显的社会缺陷。此外，利用巴恩斯迷宫进行空间学习测试，BTBR/J小鼠的学习能力低于正常小鼠。另一方面，BTBR/R小鼠表现出与正常小鼠相似的能力。
相比于BTBR/J，BTBR/R表现出不同的行为缺陷和自闭症表型
总体而言，该研究揭示了逆转录病毒激活导致BTBR小鼠的拷贝数变异增加，这导致了BTBR/J和BTBR/R小鼠的行为和脑结构的差异。ERV激活通过驱动宿主基因组进化和入侵整合应激反应通路对自闭症易感性的影响
BTBR/J小鼠作为自闭症小鼠模型被研究者广泛使用。然而，本研究的结果强调了其他谱系的BTBR/R小鼠的用途，因为他们表现出类似自闭症的行为，却不损害空间学习的能力。研究结果还表明，有可能开发出抑制内源性逆转录病毒激活的自闭症新疗法。此外，有必要根据发病机制对自闭症亚型进行分类，这是开辟自闭症治疗新途径的重要第一步。希望进一步的研究将有助于更好地分类自闭症类型，并为神经发育障碍创造新的治疗策略。通讯作者
Toru
Takumi
参考文献
Lin, C. W., Ellegood, J., Tamada, K., Miura, I., Konda, M., Takeshita,
K., Atarashi, K., Lerch, J. P., Wakana, S., McHugh, T. J., & Takumi, T.
(2023). An old model with new insights: endogenous retroviruses drive the
evolvement toward ASD susceptibility and hijack transcription machinery during
development.Molecular psychiatry, 10.1038/s41380-023-01999-z. Advance online
publication. https://doi.org/10.1038/s41380-023-01999-z资讯来源
https://medicalxpress.com/news/2023-03-ancient-virus-genome-autism.html所有注明出处的文章，旨在分享、传播，如有侵权，请及时联系我们，我们将尽快处理喜欢本文记得一键四连
