引言

偏头痛是最常见的神经系统疾病之一，约影响12%至15%的普通人群。女性患病率高于男性。偏头痛是全球重要的致残原因，已成为重大的全球公共卫生问题。类淋巴系统的概念化与发现在神经科学领域引起了广泛关注。该系统负责将脑组织间隙的代谢废物排出，并与脑脊液运输系统的运动密切相关。研究基于以下原因提出偏头痛患者可能存在脑脊液循环系统功能障碍的假设。首先，一项基于双光子在体成像技术的研究表明，作为偏头痛先兆基础机制的皮质扩散性抑制（CSD），其特征为皮质神经元兴奋波后紧随抑制波，这会同时改变脑脊液循环系统的结构与功能。

CSD会引发大脑皮层软脑膜表面动静脉周围血管周围间隙的快速闭合，同时伴随实质组织向血管周围间隙的间质液流出减少。其次，CSD与活体小鼠皮质穿透性小动脉周围星形胶质细胞终足肿胀相关，这加剧了血管周围空间的闭合及脑脊液淋巴系统流的受损。因此，研究假设，有先兆与无先兆偏头痛患者的脑脊液循环系统功能可能存在差异。然而，目前尚无研究评估偏头痛患者的脑脊液循环系统功能，也未探讨该系统功能在有先兆与无先兆患者间的差异。

自类淋巴系统被发现以来，已提出多种评估其功能的方法。此外，先前多数研究采用双光子激光扫描显微镜进行检测。但该方法具有侵入性，不适用于全脑研究。近期，基于磁共振成像（MRI）的多种方法已实现对类淋巴系统的无创、全脑动态实时成像研究。研究人员还尝试利用弥散张量成像（DTI）技术评估类淋巴系统的功能，该技术基于组织内水分子运动原理。Taoka等学者近期提出了一种基于DTI的血管周围空间方向性分析法（DTI-ALPS）。该方法通过假设水扩散能力仅限于血管周围空间的延伸方向，利用DTI分析脑脊液系统的功能。在DTI-ALPS方法中，脑脊液系统功能通过ALPS指数的指标进行量化。

方法

被试

该横断面研究设计已获韩国釜山海云台白医院机构审查委员会批准。研究者根据以下标准在本院纳入偏头痛患者：患者需（1）于2018年8月至2021年9月期间就诊于神经内科；（2）依据《国际头痛疾病分类第4版》在本院新确诊为阵发性偏头痛，且未接受过偏头痛药物治疗； (3) 经视觉检查，脑部MRI的液体衰减反转恢复（FLAIR）成像及T2加权成像结果正常；(4) 无其他内科、神经科或精神科疾病史。所有参与者均签署了书面知情同意书。研究者调查了偏头痛患者的人口统计学和临床特征，包括年龄、性别、发病年龄、病程（从头痛开始到接受MRI检查的时间）、每月发作频率、每月先兆频率以及头痛强度。

研究还纳入了年龄和性别相似的健康对照组，这些对照组成员无任何病史，包括神经系统或精神疾病。他们此前已被招募至前期研究中，该研究共纳入150名健康参与者。17名患者因不同意在本研究中使用其数据而被排除在外。最终纳入对照组的80名健康参与者与偏头痛患者年龄性别匹配。对照组参与者经视觉检查确认，其脑部MRI的FLAIR成像和T2加权成像结果均属正常。

图2本研究偏头痛患者的筛选过程

MRI数据获取

所有偏头痛患者及健康对照组的MRI检查均在白天使用同一台MRI扫描仪完成，该设备为配备32通道头部线圈的3特斯拉扫描仪（飞利浦医疗Achieva Tx）。受试者均接受相同的脑部MRI检查方案，包括三维（3D）FLAIR成像、冠状位T2加权成像、3D T1加权成像及弥散张量成像（DTI）。FLAIR与T2加权成像用于评估脑部结构异常。所有患者在扫描时均处于发作间期状态（扫描期间未发生偏头痛发作，且距头痛发作至少间隔24小时）。

DTI采用自旋回波单次激发回波平面脉冲序列，共32个不同扩散方向（重复时间/回波时间=8620/85毫秒；各向异性分数=90°； 层厚=2.25毫米；采集矩阵=120×120；视野=240×240毫米²；b值=1000秒/毫米²）。

ALPS指数计算

ALPS指数的方法已在之前的研究中描述过（图1）。简而言之，研究者使用DSI Studio (https://dsi-studio.labsolver.org/)处理DTI数据，包括建立mask模板、使用DTI重建以及纤维追踪。随后，研究者构建了一个矩形感兴趣区域（ROI），并获取ROI处体素水平沿x、y和z轴的纤维方向和扩散率。最后，使用以下公式计算DTI-ALPS指数：

其中Dxxproj表示投射纤维区沿x方向的水分子扩散系数，Dxxassoci表示联络纤维区沿x方向的水分子扩散系数，Dyyproj表示投射纤维沿y方向的水分子扩散系数，Dzzassoci表示联络纤维区沿z方向的水分子扩散系数。

图1获取血管周围间隙分析指数（ALPS）的方法。

统计分析

研究的主要指标为ALPS指数。数据主要分析采用预先设计的检验方案，研究前未进行统计功效计算。样本量基于现有数据及便利抽样确定。但各组最低样本量要求为偏头痛患者30例、健康对照组27例（依据以下参数计算：α=0.05；β=0.2；ALPS指数均值差=0.23；组间标准差0.3；偏头痛组与对照组ALPS指数比值1.15），以及18例先兆偏头痛患者和67例非先兆偏头痛患者（依据以下参数计算：α=0.05；β=0.2；ALPS指数均值差0.23；组间标准差0.3；偏头痛与对照组ALPS指数比值0.27）。各组间人口统计学及临床特征差异采用独立样本t检验或曼-惠特尼检验（连续变量符合正态分布时）及卡方检验（分类变量）进行分析。组间ALPS指数比较采用独立样本t检验。此外，研究者采用多变量逻辑回归分析，在调整混合因素后评估不同诊断组间ALPS指数的差异，并计算偏比值比（OR）及其95%置信区间（CI），以比较偏头痛组（相对于健康对照组）与先兆偏头痛组（相对于无先兆偏头痛组）的风险差异。相关性分析采用皮尔逊相关系数进行。统计学显著性设定为双侧检验，p < 0.05。在对人口统计学和临床特征（Bonferroni校正，p = 0.0083 [0.05/6]）以及沿轴向扩散系数进行统计分析时，实施了多重校正。在对人口统计学和临床特征（Bonferroni校正，p=0.0083[0.05/6]）以及纤维轴向扩散系数（Bonferroni校正，p=0.0055[0.05/9]）进行统计分析时，均实施多重校正。统计分析采用MedCalc统计软件20.014版（MedCalc Software Ltd; https://www.medca lc.org; 2021）完成。

结果

研究共对100例新诊断偏头痛患者进行了脑部MRI扫描，排除了存在脑结构性病变或弥散张量成像质量差的患者（图2），但未出现额外数据缺失情况。最终纳入92例偏头痛患者。同时招募了80名健康对照者。表1展示了偏头痛患者与健康对照组的人口统计学及临床特征。在92例偏头痛患者中，20例为先兆性偏头痛，72例为非先兆性偏头痛。所有偏头痛患者均出现视觉先兆。两组患者在年龄、发病年龄、病程、发作频率及头痛强度方面无统计学差异，但性别分布存在显著差异。

表1偏头痛患者和健康对照的基本人口学及临床特征

图3偏头痛患者与健康对照组在血管周围空间（ALPS）指数分析中的差异

表2偏头痛患者与健康对照组的多元逻辑回归分析(A)，以及有先兆的偏头痛患者与无先兆患者的比较分析(B)

偏头痛患者与健康对照组的ALPS指数无显著差异（分别为1.655 ± 0.335与1.713 ± 0.297；差异=0.058，差异95%置信区间=−0.037至0.154，p=0.233；图3）。各组纤维中x、y、z轴方向的扩散系数无显著差异（投射纤维：0.58×10⁻³ vs. 0.59×10⁻³ mm²/s，p=0.222； 0.40×10⁻³ vs. 0.39×10⁻³ mm²/s, p=0.579；1.02×10⁻³ vs. 1.05×10⁻³ mm²/s, p=0.104；联络纤维：0.61 × 10⁻³ vs. 0.62 × 10⁻³ mm²/s, p = 0.680; 1.12 × 10⁻³ vs. 1.14 × 10⁻³ mm²/s, p = 0.346; 0.33 × 10⁻³ vs. 0.32 × 10⁻³ mm²/s, p = 0.532；皮质下纤维：1.08 × 10⁻³ vs. 1.09 × 10⁻³ mm²/s, p = 0.479； 0.63 × 10⁻³ vs. 0.64 × 10⁻³ mm²/s, p = 0.796；0.60 × 10⁻³ vs. 0.63 × 10⁻³ mm²/s, p = 0.241）。

此外，研究建立了逻辑回归模型。经Tukey检验，数据中不存在极端异常值（定义为小于下四分位数减去三倍四分位距，或大于上四分位数加上三倍四分位距的值）。基于Peduzzi方法计算的样本量足以进行逻辑回归分析。采用Hosmer-Lemeshow检验对逻辑回归模型拟合优度进行统计检验，得出p值分别为0.927和0.747，表明拟合优度可接受。多重逻辑回归分析显示，ALPS指数并非预测偏头痛患者数量（OR=1.86；95% CI=0.71–4.86）或先兆偏头痛患者数量（OR=0.86；95% CI=0.16–4.63）的显著变量（见表2）。

ALPS指数与偏头痛患者的临床特征之间没有显著相关性，包括年龄（r = −0.07, p = 0.507）、发病年龄（r = 0.07, p = 0.552）、病程（r = −0.12, p = 0.306）、发作频率（r = −0.05, p = 0.668）、先兆频率（r = −0.04, p = 0.887）和头痛强度（r = 0.00, p = 0.976）。

讨论

本项初步研究的主要发现如下：(1)未检测到偏头痛患者存在脑脊液循环系统功能障碍；(2)有先兆与无先兆偏头痛患者的脑脊液循环系统功能无显著差异；(3)偏头痛临床特征与脑脊液循环系统功能之间无显著相关性。

近期，多项研究采用ALPS方法评估了多种神经系统疾病中的脑脊液淋巴系统功能，包括阿尔茨海默病、正常压力脑积水、帕金森病、脑小血管病及青少年肌阵挛性癫痫。研究成功证实了神经系统疾病中脑脊液淋巴系统功能障碍的存在。此外，这些研究发现ALPS指数与认知功能呈显著正相关，与年龄呈负相关。本研究与既往研究共同证实了ALPS方法评估脑淋巴系统功能的有效性，未来有望应用于多种神经系统疾病的脑淋巴功能研究。该方法具有非侵入性且无需钆基对比剂的优势。

然而，与研究者的最初假设相反，研究者发现偏头痛患者的脑淋巴系统功能与健康对照组相比并无改变。尽管确切原因尚不清楚，但可考虑以下几种可能性：首先，偏头痛并非神经退行性疾病。脑脊液循环系统功能障碍与多种神经系统疾病相关，尤其常见于神经退行性疾病，包括痴呆、帕金森病及正常压力性脑积水。现有证据不足以证明偏头痛患者易患任何神经退行性疾病。先前研究通过前瞻性评估偏头痛与痴呆的关联性，未发现两者存在关联。另一项研究证实头痛与帕金森病无关联。此外，研究显示年龄相关性脑脊液循环功能下降与痴呆存在关联，但未发现两者直接关联。另项研究表明头痛与帕金森病无关联。这些研究结果均支持脑脊液循环功能异常与偏头痛无关的结论。与痴呆症的关联性研究也，未发现二者存在关联。另一项研究表明头痛与帕金森病无关联。此外，脑类淋巴系统的功能存在随年龄增长而衰退的现象，这似乎与老年脑部穿透动脉搏动性减弱有关。偏头痛患病率在30至39岁达到高峰，并在60岁及以上人群中降至最低水平。更重要的是，偏头痛的临床特征与神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的临床表现存在显著差异。30至39岁达到高峰，随后下降至60岁及以上人群的最低水平。此外，本研究未发现偏头痛临床特征与脑淋巴系统功能存在显著相关性，这同样表明偏头痛患者不存在脑淋巴系统功能障碍。其次，所有偏头痛患者的MRI扫描均在发作间歇期而非发作期进行，以提高影像同质性，。无法排除脑脊液淋巴系统功能因头痛发作状态不同而产生差异的可能性。第三，所有受试者的MRI扫描均在白天进行。鉴于脑淋巴系统功能在深度睡眠N期尤为活跃，偏头痛患者与健康对照组在睡眠期间的脑淋巴系统功能可能存在差异。为验证这些假设，需在发作期及睡眠期间进行弥散张量成像（DTI）扫描。

在伴有先兆与无先兆偏头痛患者之间，未发现脑脊液循环系统功能存在差异。研究发现，作为偏头痛先兆神经事件基础的慢性缺血性损伤（CSD），会通过在CSD诱发后数分钟内关闭血管旁间隙，导致小鼠模型中脑脊液循环暂时受阻，随后在30分钟内逐渐恢复。此外，研究者近期证实伴有先兆与无先兆偏头痛患者的脑网络存在显著差异。因此，研究者最初推测：随后30分钟内逐渐恢复。此外，研究者近期证实伴有先兆与无先兆偏头痛患者的脑网络存在显著差异。因此，研究者最初推测基于先兆存在与否，脑脊液循环系统功能应存在差异。本研究未发现显著差异的结果，可能归因于先兆性偏头痛患者样本量较小，或如前所述存在MRI扫描时间问题。

这是首个评估偏头痛患者类淋巴系统功能的研究。研究者纳入了大量偏头痛患者及健康对照组。然而，本研究存在若干局限性。首先，研究者排除了MRI显示脑部结构性病变的患者。然而偏头痛常伴有白质高信号病灶。尽管ALPS指数是扩散系数的比值，且该计算方式可减轻白质高信号的影响，但白质高信号仍会影响ALPS指数。其次，ALPS指数可能受多种因素影响，包括成像平面、头部位置及运动校正梯度。¹⁹然而先前研究表明，ALPS方法的结果与通过磁共振成像（MRI）测定的脑淋巴系统功能存在显著关联——该方法通过钆基对比剂的鞘内注射计算该功能，是评估脑淋巴系统功能的金标准。另有研究成功证实，通过鞘内注射钆基对比剂在MRI上测定的该功能与ALPS指数呈正相关。该功能通过磁共振成像中硬膜外注射钆基对比剂测定，此为评估脑淋巴系统的金标准。另有研究成功验证了ALPS方法良好的测试-复测重现性与稳健性。第三，本研究采用横断面设计。因此无法探究脑脊液淋巴系统功能与偏头痛的因果关系。第四，有先兆偏头痛与无先兆偏头痛患者数量失衡，因前者发病率低于后者。由于难以招募更多有先兆偏头痛患者以平衡样本量，本研究仅作为初步探索性研究。最后，本研究仅在单一三级中心开展，患者招募过程中可能存在选择偏倚，难以将研究结果推广至所有偏头痛患者群体。需通过多中心纵向研究进一步验证本研究发现。

总结

在偏头痛患者中未观察到淋巴脑系统功能障碍。此外，伴有先兆和不伴先兆的偏头痛患者在淋巴脑系统功能方面也没有差异。研究者还证明了ALPS方法的可行性，该方法可用于各种神经疾病的研究。需要进一步研究来验证研究者的发现。

精读分享

一、背景：

偏头痛是一种常见的神经系统疾病，影响约12%至15%的普通人群，且女性发病率高于男性，是全球重要的公共卫生问题。类淋巴系统负责清除大脑中的间质废物，与脑脊液循环系统密切相关。基于皮质扩散性抑制（CSD）对类淋巴系统结构和功能的影响，研究者假设偏头痛患者可能存在类淋巴系统功能障碍。

二、研究目的与方法

本研究旨在通过扩散张量成像（DTI）沿血管周围间隙分析（DTI-ALPS）方法，评估并比较偏头痛患者与健康对照者的类淋巴系统功能，并探讨有先兆偏头痛与无先兆偏头痛患者之间类淋巴系统功能的差异。

研究招募了92例新诊断的偏头痛患者和80例健康对照者。排除标准：脑MRI结构异常、其他医疗、神经或精神疾病史。使用3特斯拉MRI扫描仪进行，包括3D FLAIR、T2加权成像、3D T1加权成像和DTI。采用自旋回波、单次激发、平面回波序列，共32个扩散方向。使用DSI Studio软件处理DTI数据，构建矩形感兴趣区（ROI），获取纤维方向和三个方向的扩散率。

主要分析：使用预规划测试比较ALPS指数。

多元逻辑回归：调整混合因素后，分析ALPS指数与偏头痛诊断及先兆的关系。

相关性分析：使用Pearson相关系数分析ALPS指数与偏头痛临床特征的相关性。

三、研究结果

ALPS指数比较：

偏头痛患者与健康对照者：无显著差异（1.655 ± 0.335 vs. 1.713 ± 0.297，p = 0.233）。

有先兆与无先兆偏头痛患者：无显著差异（1.690 ± 0.380 vs. 1.645 ± 0.323，p = 0.601）。

相关性分析：

ALPS指数与偏头痛临床特征，包括年龄、发病年龄、病程、发作频率和头痛强度，均无显著相关性。

四、结论

参考文献

Lee DA, Lee HJ, Park KM. Normal glymphatic system function in patients with migraine: A pilot study. Headache. 2022;62(6):718-725. doi:10.1111/head.14320

文献来源

https://headachejournal.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/head.14320

解读：姜震宇

审核：富柄淇