阿尔茨海默病（AD）的病理核心是β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白异常聚集，但传统生物标志物（如脑脊液检测、PET成像）存在侵入性高或成本昂贵的问题。近年来，脑类淋巴系统（glymphatic system）作为大脑“排污系统”的功能障碍被证实与AD密切相关。该系统通过血管周围间隙清除代谢废物，其功能异常可能导致Aβ和tau蛋白积累。然而，如何无创、定量评估类淋巴系统功能仍是临床难题。

2025年3月18日，德国慕尼黑大学的Philine Marie Schirge博士和英国谢菲尔德大学神经科学研究所的Robert Perneczky博士团队等人在Alzheimers Research & Therapy（IF=7.6）发表了一篇名为“Perivascular space and white matter hyperintensities in Alzheimer's disease: associations with disease progression and cognitive function”的文章。研究旨在探索阿尔茨海默病（AD）患者与健康对照者之间淋巴系统功能的变化，以及这种变化与β-淀粉样蛋白（Aβ）、脑血管疾病（CVD）、白质高信号（WMH）和认知功能之间的关联。

DTI-ALPS（沿血管周围空间扩散张量成像分析）是一种基于MRI的非侵入性技术，通过量化水分子在血管周围空间的扩散能力来评估类淋巴系统功能。其计算原理如下：扩散方向分析：在X、Y、Z三个方向测量扩散率，重点比较沿投射纤维（如内囊）和联系纤维（如胼胝体）方向的扩散差异。分子代表水平方向扩散率，分母代表垂直方向扩散率。类淋巴系统功能越强，水平扩散率越高，ALPS指数越大。

指数公式：

阿尔兹海默症（AD）以Aβ沉积和神经原纤维缠结为特征。近年来，血管因素，特别是淋巴系统的清除作用，在AD的发病机制中受到重视。DTI-ALPS技术（ALPS指数）作为一种评估体内淋巴系统的新方法，已在多项研究中显示出对AD淋巴功能不足的检测能力。此外，脑血管疾病与AD的关系密切，WMH作为白质损伤的代理指标，其程度与认知障碍和痴呆风险相关。本研究首次明确考察了淋巴系统功能障碍与脑脊液（CSF）Aβ水平之间的关系，并评估了淋巴系统功能障碍与脑小血管病变（由FLAIR MRI上的WMH表示）之间的关联。

图1 ActiGliA参与者纳入和排除标准流程图

图2 DELCODE 参与者纳入和排除标准流程图

图3 ADNI参与者纳入和排除标准流程图

三个独立队列（ActiGliA、DELCODE、ADNI），每个队列包括AD患者和健康对照者（HC），均经过临床痴呆评定量表（CDR）和CSF Aβ状态分层。所有参与者均进行了DTI和FLAIR成像。

图4 分析过程的示意图和来自代表参与者的数据

CSF生物标志物分析：使用商业试剂盒测定CSF中的Aβ42和p-tau181浓度，并根据不同队列设定CSF Aβ42/40的截止值。

临床和认知测试：采用MMSE评估认知功能，使用CDR确定临床痴呆严重程度。

通过生成扩散张量成像数据的扩散率图和分数各向异性（FA）图，手动绘制感兴趣区域（ROI），计算沿投影纤维和联合纤维的扩散率，进而得出ALPS指数。同时使用LST工具箱对FLAIR图像中的WMH进行分割，开发脚本量化ROI内的WMH体积，排除ROI内有WMH的参与者以避免干扰ALPS指数。

表1 ALPS指数与β 42/40淀粉样蛋白比值的相关性

表2 AD基因ALPS指标与淀粉样蛋白β42/40比值的相关性

研究者们发现了几个核心结论：

DTI-ALPS指数是评估类淋巴系统功能的可靠工具，AD患者指数显著低于健康人。

ALPS指数与Aβ/tau蛋白沉积、WMH负荷及认知功能密切相关，揭示类淋巴功能障碍在AD病理中的中心地位。

ALPS指数可作为AD早期诊断、病情监测及疗效评估的潜在生物标志物，尤其在血浆tau异常前捕捉病理改变。

图5 所有3个队列中的箱线图比较了阿尔茨海默氏痴呆患者和健康对照参与者

表4 ALPS指标与β-淀粉样蛋白42的相关性

多变量回归分析显示，ALPS指数与脑脊液Aβ42浓度及Aβ42/40比率呈正相关（如DELCODE队列中β=0.645，p=0.009），表明类淋巴功能越强，Aβ沉积越少。

ALPS指数与tau蛋白沉积（如18F-APN1607 PET）呈负相关（r=-0.27，p<0.01），提示类淋巴系统参与tau蛋白清除。中介效应：ALPS指数在Aβ/tau沉积与认知功能障碍（如MMSE评分）间起中介作用，解释11.37%-24.98%的认知衰退变异。

图6 所有3个队列的回归图，去除异常值，表明ALPS_comb与淀粉样蛋白β值之间的相关性

表5 AD中ALPS指标与β-42淀粉样蛋白的相关性

表6 ALPS指数与WMH在5 mm球体中发现的相关性-3个队列的ROI

表7 ALPS指数与5 mm球体ROI与3个队列合并（n = 48）的WMH相关性

WMH与类淋巴功能：ADNI队列中，右侧半球ALPS指数与WMH体积负相关（β=-0.217，p=0.040），DELCODE队列左侧半球ALPS指数与WMH体积负相关（β=-0.171，p=0.049）。WMH可能通过压迫血管周围间隙干扰类淋巴功能，提示血管因素与AD病理存在交互作用。

图7 所有3个队列的回归图组合在一起，显示了ROI中的WMH体积-在排除在其他计算之外的受试者中-以及不同的ALPS指数

图8 所有3个队列的回归图，去除异常值，表明ALPS_comb和WMH结果之间的相关性

早期筛查：结合血浆生物标志物（如ptau），ALPS指数可识别AD临床前阶段。个性化治疗可监测类淋巴功能指导靶向治疗（如改善脑脊液流动的药物或神经调控技术）。术后（如微血管减压术）通过ALPS指数变化预测神经功能恢复。

DTI-ALPS指数以无创、定量、可重复的优势，为AD淋巴功能障碍提供了首个影像学证据链。其不仅深化了AD病理机制的理解，更为临床早期诊断、个性化治疗及预后评估开辟了新途径。随着技术优化和大规模验证，ALPS指数有望成为AD管理中的“游戏规则改变者”。

参考文献：

Schirge PM, Perneczky R, Taoka T, et al. Perivascular space and white matter hyperintensities in Alzheimer's disease: associations with disease progression and cognitive function.Alzheimers Res Ther. 2025;17(1):62. Published 2025 Mar 18. doi:10.1186/s13195-025-01707-9

资讯来源：

Perivascular space and white matter hyperintensities in Alzheimer's disease: associations with disease progression and cognitive function - PubMed

解读成员 | 姜震宇

审核成员 | 林增臻