简要总结

本研究利用共激活模式探索了MDD和BD两种亚型的瞬时大脑状态活动的动态特征。结果揭示了不同亚型的DMN和FPN的具体变化，从多中心和治疗前后的角度证明了这些变化的可靠性。此外，还确定了两种亚型的不同症状网络，并绘制了与这些模块相关的CAP指标。这项研究从动态角度丰富了亚型的表征，并为阐明其潜在的生物学机制提供了见解。

摘要

重度抑郁症（MDD）和双相情感障碍（BD）有许多重叠的症状和临床特征，均被归类为情绪障碍（MD）。尽管提出了几个跨诊断亚型，但这些亚型背后的动态特征和网络水平的神经生物学机制仍然知之甚少。在当前的研究中，来自两个独立队列的数据被用来研究大脑活动的时空特征。根据低频波动幅度（ALFF）图识别了两种亚型，并使用共激活模式（CAP）进一步探索了它们的大脑时空动态。结果显示，与健康对照相比，亚型1和亚型2表现出不同的时空特征，并且这些异常的动态特征在治疗一周后趋于恢复正常状态。进一步分析发现，亚型1和亚型2的动态特征与不同症状相关。本研究揭示了不同亚型MD患者脑内固有状态的时空动态变化，从动态的角度揭示了MD亚型和治疗反应的差异，为进一步阐明其潜在的生物学机制提供了途径。

1 引言

双相情感障碍（BD）和重度抑郁症（MDD）统称为情绪障碍（MD），在临床表现和神经影像学模式上都存在重叠的改变。之前的研究根据BD、MDD和精神分裂症（SZ）相对于HC的低频波动（ALFF）差异图幅度将其重新分类为两个亚型，两种亚型的ALFF图揭示了涉及大规模大脑网络的不同空间模式。这些观察结果促使我们从更广泛的网络水平进一步探索这些亚型的潜在神经生理学结构，而不仅仅是区域性大脑活动。

大规模的大脑网络代表了大脑的内在连接架构。MDD和BD患者的大规模网络发生了显著改变，MDD通常与DMN内的高连通性相关，而BD显示出更广泛的异常，涉及突显网络（SN）、额顶网络（FPN）和边缘区域。

与滑动窗口功能连接等其他动态脑网络分析方法不同，共激活模式（CAP）允许对大规模脑网络的交互和动态过程进行逐帧分析。迄今为止，CAP研究已被视为精神病学的潜在诊断标志物，MD患者在涉及DMN、FPN和SN的CAP状态中的发生率较高，而涉及VIS的CAP状态发生率较低。抗抑郁治疗后，早期舍曲林反应的动态网络变化包括处于与DMN和SN相关的CAP状态的时间增加，以及扣带回和边缘区域相关的CAP状态的时间的减少。

本研究的目标是基于先前建立的交叉验证的分类框架，剖析不同MD亚型的大脑网络的时空动态。本研究使用了两个数据集，分为四个部分：（1）识别HC的基本共激活模式；（2）检查队列1中MD亚型的CAP状态的时间动态特征；（3）评估治疗对队列2中CAP状态的影响；（4）研究两种亚型的症状特征及其与CAP状态的关联。

2 方法

2.1 被试

本研究的被试来自两个独立的中心。队列1是一项横断面研究，包括112名诊断为MD的门诊患者和142名健康对照者。队列2是一项纵向研究，涉及423名诊断为MD 的住院患者和137名HC，所有MD参与者在个性化治疗前后均进行了扫描。

2.2 ALFF计算和亚型识别

每个个体的ALFF图使用DPARSF通过对从体素到体素的预处理时间序列的频谱上的功率的平方根进行平均来计算。（1）分类前，对于队列2中分类器的跨中心应用，以年龄和性别作为协变量，使用combat算法去除批次效应。（2）所有MD患者通过预训练的分类器根据其ALFF图分为两个亚型。主要精神疾病和HC之间的显著差异体素通过深度自动编码器被压缩为多个低维表示，然后通过迭代聚类方法将这些患者聚类为两个稳定的亚型。（3）基于3D残差网络（3D ResNet）训练两个分类模型，以区分每个亚型与HC。

2.3 共激活模式（CAP）分析

对于CAP分析，采用开源MATLAB程序进行数据处理。（1）使用Schaefer400模板将队列1中每个HC参与者的所有时间点的时间过程下采样为二维矩阵Ttimepoint × NROI，并对每个时间序列进行z分数转换。将所有归一化矩阵连接起来，得到二维矩阵 NROI × （Ttimepoint*Nindividuals）用于进一步聚类。（2）通过考虑从K=2到K=11的轮廓分数的肘部标准，将K=4确定为最佳簇数。对相似的时间点进行平均以生成四个CAP状态，并利用z分数变换对CAP图进行标准化。（3）使用欧氏距离计算队列1和队列2其余被试每个时间点与CAP状态之间的相似度，并将每个时间点分配给最相似的CAP状态。

400个ROI分配至Yeo7网络，提取并计算每个Yeo7网络内的平均信号强度以供进一步分析。

2.4 CAP状态的时间动态测量

（1）发生率反映了CAP状态在整个时间序列中所占的比例，计算公式为occurrence_rate = T_CAP/T_all（T_CAP代表属于一种CAP状态的帧，T_all代表整个系列的帧总数）。（2）持续时间反映了一种状态在转移到另一种状态之前的平均持续时间，计算公式为persistence_time = Mean（T_CAP × TR）。（3）转移概率描述了一个CAP状态在下一时间点转移到另一个状态的概率，计算公式为transition_probability = N_A->B/T_CAP，其中N_A->B表示从状态A转移到状态B的总数。

2.5 症状网络构建

该分析使用在队列2收集的基线数据建立亚型1和亚型2的症状网络。HAMA、HAMD、YMRS和BPRS的所有症状主题都被用来构建症状网络。为每个亚型选择相关症状变量，并使用R 4.4.2中的boot-net包和EBICglasso方法估计正则化偏相关网络。网络构建后，使用Walktrap算法在正加权邻接矩阵上进行社区检测，以识别症状模块。为了进一步表征这些网络的结构，进行了中心性分析。

2.6 统计分析

（1）使用G*Power 3.19.6进行样本量估计。（2）对于队列1和队列2的人口统计学和临床特征分析，使用单因素方差分析来评估年龄、发病年龄、病程和临床症状（HAMA、HAMD、YMRS和BPRS）的差异。对于分类变量，使用卡方检验比较亚型1和亚型2之间的用药状况比例、首发情况以及诊断分布。使用配对t检验评估每个亚型内T0和T1之间临床量表评分的变化。（3）为了分析队列1中的ALFF图谱，进行双样本t检验来比较每个亚型（亚型1和亚型2）与HC组之间的差异。从两个样本t检验得出的ALFF t统计图在Yeo7图集和Schaefer400图集定义的区域内进行平均，以供进一步分析。（4）对于队列1和队列2的基线分析，以CAP和Group（HC、亚型1和亚型2）为两个因素进行双因素方差分析。（5）对于队列2的纵向比较，在亚型1和亚型2内进行重复测量方差分析，其中CAP和时间（T0和T1）作为被试内因素。

2.7 相关分析

（1）为了调查症状和CAP状态之间的关联，对每个亚型（亚型1和亚型2）的症状模块评分和CAP时间指标（发生率、持续时间和转移概率）进行皮尔逊相关分析。（2）为了探索队列1中四种CAP状态和两个ALFF t-stats图之间的空间相似性，使用Schaefer400图集从CAP图和ALFF t-stats图中提取了400个ROI信号。然后通过计算各自ROI信号阵列之间的Pearson相关系数来量化每个CAP图和ALFF t统计图之间的空间相似性。（3）为了进一步研究CAP状态和ALFF t统计图之间的关系，使用逐步回归模型将CAP状态作为预测器来预测ALFF t统计图。

3 结果

3.1 聚类分析得出大脑的四种CAP状态

四种CAP状态呈现两对相反的空间模式：CAP1和CAP4、CAP2和CAP3。CAP1主要与激活的视觉网络（VIS）、躯体运动网络（SMN）和去激活的FPN有关，而CAP4则与CAP1具有相反的模式。CAP2主要与激活的腹侧注意网络（VAN）、SMN和去激活的默认模式网络（DMN）有关，而CAP3与CAP2的模式相反。

图1 Yeo7 网络分割的四个CAP的平均信号强度

3.2 基于ALFF的MD亚型

两种亚型表现出不同的ALFF模式。在亚型1中，前扣带回皮质和楔前叶（属于DMN）、属于边缘网络（LIB）的眼眶额叶和岛叶（属于FPN）的ALFF显著高于HC，而在枕叶皮质（属于VIS）和躯体感觉皮质（属于SMN）的ALFF则显著低于HC。在亚型2中，与HC相比，枕叶皮质（属于VIS）和躯体感觉皮质（属于SMN）的ALFF显著增加，而在前扣带回皮质（属于DMN）和眼眶额叶（属于LIB）的ALFF显著降低。

图2 Yeo7图谱分割的ALFF t-stats图的平均信号强度

两种亚型的ALFF t统计图显示与HC组派生的四种CAP状态显著相关。在亚型1中，ALFF t统计图显示与CAP1呈强负相关，与CAP4呈正相关。相反，在亚型2中，ALFF t 统计图显示与CAP1呈强正相关，与CAP4呈负相关。

图3 CAP和ALFF t统计图之间的空间相关性

注：通过比较400个ROI (Schaefer400) 的信号相似性来评估CAP和ALFF t统计图之间的空间相关性，在所有八个相关对中均发现显着相关性 (p < 0.001)。

为了进一步研究ALFF t统计图与CAP状态之间的关系，使用逐步线性模型构建预测ALFF t统计图，其中空间CAP状态的结构。结果表明，CAP状态的预测值具有与实际ALFF t统计图具有很强的线性相关性。

图4 由四个 CAP 使用逐步线性回归构建的合成ALFF图及其与实际ALFF t统计图的空间相关性

注：亚型1：r = 0.6361，p < 0.001，亚型2：r = 0.7677，p < 0.001。

3.3 MD亚型CAP状态的动态特征

在HC组中，四种状态的比例相似。在亚型1中，与HC相比，CAP2和CAP3的比例较高，而CAP1和CAP4的比例较低。亚型2中，只有CAP4与HC有显著差异，比例较高。与HC相比，在亚型1中，CAP1的平均持续时间较短，CAP4也较短，而CAP3则表现出较长的持续时间。在亚型2中，仅CAP4表现出更长的持续时间。

图5 MD亚型与HC的CAP发生率和持续时间差异

注：A 对于每种 CAP 的发生率，使用双因素方差分析确定了HC、亚型1和亚型2之间的显著差异。采用事后分析揭示了亚型1/2和HC之间的差异（Dunnett多重校正，p < 0.05 *、< 0.01 **、< 0.001 ***、< 0.0001 ****）。B 对于每个CAP的持续时间，使用双因素方差分析确定了HC、亚型1和亚型2之间的显著差异。采用事后分析揭示了Subtype1/2和HC之间的差异（Dunnett多重校正，p < 0.05 *、< 0.01 **、< 0.001 ***、< 0.0001 ****）。

在亚型1中，CAP1和CAP4的内部转移概率显著低于HC组，但CAP1和CAP4更有可能转变为CAP2或CAP3。亚型2与HC组相比，只有CAP4表现出较高的内部转移概率和较低的过渡到CAP3的概率。

图6 MD亚型与HC的CAP转移概率差异

注：对于每个CAP之间的转移概率，使用双因素方差分析确定了HC、亚型1和亚型2之间的显著差异。采用事后分析揭示了亚型1/2和HC（Dunnett多重校正）之间的差异。当p < 0.05时，使用红色/蓝色箭头显示显著不同的转换对。

3.4 纵向队列中 CAP 状态变化的验证和治疗后恢复

在亚型1中，治疗一周后观察到 CAP 动态的广泛且显著的变化。在基线（T0）时，与HC相比，患者的CAP2和CAP3发生率显著较高，而CAP1和CAP4发生率较低。治疗后（T1），这些差异部分正常化，CAP1和CAP4增加，CAP2和CAP3减少，接近HC水平。

CAP1和CAP4的持续时间在基线时减少。治疗后，CAP4的持续时间显著增加，表明时间稳定性增强。

就转移概率而言，治疗导致 CAP1 和 CAP4 的内部转移概率增加。相反，从CAP1到CAP2、CAP1到CAP3、CAP4到CAP2以及CAP4到CAP3的转移减少。

图7 亚型1T0和T1的CAP动态特征差异

注：亚型1住院治疗前（T0）和治疗后（T1）CAP的发生率、持续时间和转变概率的差异（重复测量方差分析，p < 0.05 *、< 0.01 **、< 0.001 ***、< 0.0001 ****）。当p < 0.05时，使用红色/蓝色箭头显示显著不同的转换对。

在亚型2中，治疗效果也很显著，但与亚型1相比表现出不同的模式。治疗一周后，CAP3的发生率显著增加，而CAP4的发生率下降，逆转了相对于HC观察到的异常基线变化。尽管基线时CAP1持续时间没有显著的组间差异，但治疗后观察到显著减少。最显著的与治疗相关的变化出现在转变动力学中，特别是CAP1和CAP4内部转移概率的降低。

图8 亚型2T0和T1的CAP动态特征差异

注：亚型2住院治疗前（T0）和治疗后（T1）CAP的发生率、持续时间和转变概率的差异（重复测量方差分析，p < 0.05 *、< 0.01 **、< 0.001 ***、< 0.0001 ****）。当p < 0.05时，使用红色/蓝色箭头显示显著不同的转换对。

3.5 症状网络以及与CAP状态的关系

在亚型1中，模块1（激越和敌意）与CAP1的发生率、模块6（抑郁和自杀）与CAP2的发生率、模块8（精神运动迟缓）与从CAP1到CAP3的转移概率之间观察到显著相关性。在亚型2中，模块16（躯体焦虑）与CAP1的发生率之间以及模块9（胃肠道症状）、模块19（全身症状）与CAP2的发生率之间发现显著关联。此外，亚型2中其他几个相对独立的模块也显示出与CAP动态的有意义的相关性。

图9 症状网络与CAP状态的相关

注：热图显示模块分数与亚型1和亚型2的时间动态特征之间的显著Pearson相关对（p < 0.05）。OccRate：发生率。PerTime：持续时间。TraProb：转移概率。

4 讨论

本研究中，CAP2和CAP3捕获主要DMN活动的时刻，同时VAN和SMN失活，代表内部焦点或情感处理的状态。相反，CAP1和CAP4反映了更强的FPN和SMN活动，表明外部导向的处理或注意力控制。这些状态之间的动态变化说明了大脑在内省和环境参与之间正在进行的持续的协商。特定 CAP 的异常转变或持续可能是MDD和BD中观察到的认知僵化和情绪失调的基础。

与DMN、SMN和VAN（CAP2和CAP3）相关的CAP状态在亚型1中显著增加。相反，与FPN、SMN和VIS（CAP1和CAP4）相关的CAP状态在亚型1中显著下降，但在亚型2中增加。MDD的典型特征是DMN活性增加和FPN活性降低，这与亚型1表现出的模式一致，使得亚型1成为相对典型的亚型。然而，亚型2中显示出FPN活性增加的非典型模式，挑战了抑郁症中FPN功能障碍的传统理解。这些发现强调需要承认MDD和BD之间的异质性，因为患者可能表现出不同的网络概况，这可能对个性化治疗策略产生重要影响。

关于治疗效果，本研究表明，MD的两种亚型均对治疗有反应，CAP时间特征的显著变化证明了这一点。值得注意的是，两种亚型在DMN和FPN相关CAP的发生和持续性方面均表现出显著恢复。然而，治疗后 FPN 相关 CAP 动态变化在不同亚型中显示出相反的趋势：亚型1显示FPN参与度增加，而亚型2显示FPN活动减少。鉴于DMN和FPN发挥着根本不同的功能作用，这些发现凸显了这些网络在抑郁症中复杂的相互作用。

在症状网络分析中，亚型1中的攻击相关症状与DMN相关CAP模式呈负相关，与FPN相关模式呈正相关。在亚型2中，CAP相关模块（例如模块19、9和16）与躯体症状显著相关，表明该亚型的特点是躯体问题加剧，这可能是由潜在的妄想和躯体异常驱动的。

本研究通过构建两个特征之间的相关性和线性方程来说明CAP状态和ALFF图之间的潜在联系。MD亚型在高阶网络 DMN/FPN 和初级感觉网络VIS/SMN/VAN之间的ALFF值表现出相反的活动模式，这与四种 CAP 状态的空间模式一致。这种相似性表明，在两种 MD 亚型中观察到的 ALFF 模式可能源于这些瞬时大脑状态的变化。

参考文献

解读：刘思茵

审核：曹修齐