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1.引言

神经肽催产素因其在社会认知和情绪调节中的重要作用，以及在以这些领域缺陷为特征的神经精神疾病中的治疗前景，持续受到大量科学关注。越来越多的研究表明，催产素可增强信任、共情和情绪识别等社会行为。

来自功能神经影像学研究的积累证据表明，催产素调节大规模脑网络，特别是在支持注意、突显检测和社会情绪处理的环路中。值得注意的是，鼻内催产素已被证明可以改变静息态网络的拓扑结构，增强杏仁核与内侧前额叶皮质之间的连接，这两个枢纽对于情绪调节和社会行为的自上而下控制至关重要，突显了催产素对人类功能连接组的影响，并提示其具有动态影响脑连接的能力。此外，催产素受体在杏仁核中的丰富表达支持了其在协调情绪反应和认知加工中的作用，这与关注催产素调节杏仁核对情绪刺激反应的研究结果一致。这些效应在整个成年生命周期中尤其相关，因为情绪恢复力和这些环路内的功能连接均已知会随年龄增长而下降。同样，在临床人群中，例如自闭症个体，催产素给药与社会认知的改善相关。

虽然许多现有的催产素研究依赖于平稳功能连接测量，但这种方法对神经交互进行整个扫描期间的平均，掩盖了表征大脑时间功能的瞬时波动。这一局限性在药理学研究中尤为关键，因为短暂的神经调节效应可能以短暂但功能上有意义的方式影响大脑状态。为克服这些局限性，近期研究已转向动态功能连接，该方法使用滑动窗口相关性捕获连接性的时间变异性。此外，动态功能连接揭示了即使在静息状态下脑网络也会动态重组，这种灵活性可能反映了个体的认知和情绪适应性。

然而，滑动窗口方法对时间分辨率施加了任意约束，可能忽略短暂的、离散的网络事件。共激活模式分析提供了一种互补且时间上更精确的替代方案。共激活模式分析不依赖于时间窗口上的相关性，而是基于空间相似性对单帧血氧水平依赖体积进行聚类，识别重复出现的全脑状态。这使得能够直接评估空间上不同的瞬时脑状态及其动态转换，使其特别适合于检测催产素等药物制剂的短暂效应。此外，共激活模式分析已应用于临床人群，揭示了各种神经精神疾病中脑动态的改变，从而增进了对其潜在病理生理学的理解。

尽管动态方法具有潜力，但只有少数催产素研究明确探讨了催产素如何在静息态网络期间调节脑状态动态。有研究表明催产素影响大规模网络（包括突显网络、默认模式网络和执行控制网络）之间的内在和定向连接。同样，另一项研究显示催产素在情绪面孔加工过程中调节年龄相关的杏仁核-内侧前额叶皮质连接差异。然而，这两项研究均未充分解决大规模瞬时共激活网络状态问题，也未考察年龄依赖的脑动态。

此外，有证据表明催产素改善老年男性的情绪识别能力，但对老年女性或年轻个体影响甚微。随着个体年龄增长，他们经常经历认知衰退，包括学习效率、工作记忆、执行功能和认知处理速度的下降。然而，老年人在一些社会情感能力上保持甚至有所改善，例如情绪问题解决技能和情绪调节能力。他们也报告相比负面情绪更频繁的积极情绪。

此研究通过将共激活模式分析应用于一项涵盖年轻人和老年人的安慰剂对照催产素研究的静息态功能磁共振成像数据，来填补这一空白。通过表征共激活模式状态的空间架构和时间特性，旨在揭示催产素如何调节大规模脑动态，特别是在涉及情绪和认知控制的环路中。假设催产素的给药将调节年轻人和老年人之间涉及情绪调节的脑区（特别是杏仁核和内侧前额叶皮质）的共激活模式。具体而言，预期与老年人相比，年轻人将在情绪调节相关的共激活模式中表现出更大的韧性和稳定性，其特征为杏仁核与内侧前额叶皮质之间连接增强。相比之下，老年人在催产素作用下可能表现出这些网络中动态连接的减弱，可能反映了年龄相关的神经可塑性和催产素调节能力的下降。此外，假设催产素对共激活模式的影响在年轻人中更为显著，导致脑状态之间更灵活的转换和增强的情绪处理。

2.方法

研究对象

为研究催产素在不同年龄组中的效应，此研究分析了单剂量鼻内催产素给药数据集的数据。单剂量鼻内催产素给药数据集于2013年8月至2014年10月期间在佛罗里达大学心理学系、衰老研究所和麦克奈特脑研究所收集，作为一项更大临床研究的一部分。

该研究考察了单次鼻内催产素（24国际单位）与安慰剂对健康年轻人和老年人脑与行为结局的影响。最终样本包括44名年轻人（年龄18-31岁；48%女性）和43名老年人（年龄63-81岁；56%女性）。参与者招募自佛罗里达州盖恩斯维尔社区，并经过筛选以确保无神经或精神疾病以及提供书面知情同意的能力。所有老年参与者在初始资格筛查（通过电话进行）中的电话访谈认知状态评分均≥30。年轻女性为绝经前，老年女性为绝经后。其他排除标准包括磁共振成像禁忌症、怀孕、哺乳、严重医疗状况、过量饮酒或吸烟以及对鼻喷雾防腐剂已知过敏。所有参与者在完成研究后均接受了情况说明并获得补偿。该研究获得佛罗里达大学机构审查委员会批准，在美国食品药品监督管理局注册，并在ClinicalTrials.gov上预注册。

此外，为验证观察到的药物相关心理效应，此研究利用了内森·克莱恩研究所/罗克兰样本的数据。

数据集 NKI -RS (http://fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/pro/ nki.html）已被用于多项关于脑功能年龄相关变化的研究。为探究催产素对这些年龄相关变化的影响，此研究利用该数据集进行了对比分析。分析结果详见补充材料。

数据分析

功能磁共振成像数据采集。解剖学数据采集在扫描开始的前10分钟内完成，采用高分辨率三维T1加权扫描（MP-RAGE序列：矢状面，重复时间/回波时间/反转时间=7/3.2/2750毫秒，翻转角=8°，平面内 FOV =240毫米×240毫米，成像矩阵尺寸240×240，连续矢状切片170层，层厚1毫米，各向同性体素体积1×1×1立方毫米）。静息态扫描采用单次梯度回波回波平面成像序列，该序列对血氧水平依赖性（BOLD）对比度敏感（重复时间=2000毫秒，回波时间=30毫秒，翻转角=90°，平面内FOV =240×240毫米，矩阵尺寸80×80，各向同性体素体积3×3×3立方毫米，轴向层间距38层，无层间间隙）。每位受试者扫描序列包含4个起始和结束的虚拟扫描，每个虚拟扫描持续1个重复时间（2000毫秒）。静息态扫描于喷雾给药后70-90分钟进行，持续约8分钟，采集240个时间点。受试者保持仰卧位，要求放松并注视黑色背景上的白色注视十字。

功能磁共振成像数据预处理。SDIOA数据集采用了预处理流程：静息态fMRI数据使用 DPABI（http://rfMRI.org/dpabi）进行预处理，具体步骤包括：移除起始和结束的10个时间点（包括移除4个虚拟扫描，最终保留220个时间点）、重新对齐、T1图像与功能图像的配准、通过 DARTEL 进行T1分割、通过T1 DARTEL 对功能图像进行归一化处理、干扰回归（包括24个头部运动参数、平均白质（WM）和平均脑脊液（脑脊液）信号，分别采用全局信号回归（GSR）和非全局信号回归）、去趋势处理、带通滤波（0.01–0.08 Hz）以及使用6 mm FWHM 核进行平滑处理。此研究排除了两名因时间点差异的受试者，另有六名因头部运动过大（旋转>2°且位移>2 mm）的受试者，并根据Jenkinson法计算的平均FD值（Mean FD = 0.16）保留了均值在两个标准差范围内的样本；其中一名受试者因FD值>0.32被剔除。最终样本包含78名受试者：41名年轻成人（均值=22.7岁，标准差=3.02）和37名老年成人（均值=71.2岁，标准差=5.19）。

随后受试者被分为两组进行CAP分析：催产素组（OT组：n=40；年龄18–80岁；女性占51%）与安慰剂组（PL组：n=38；年龄18–81岁；女性占55%）。此外，在OT组内进一步将受试者分为年轻亚组（n=23；年龄18–23岁；女性占48%）和老年亚组（n=17；年龄60–80岁；女性占52%）。

针对 NKI -RS数据集，此研究从初始1400名受试者队列中筛选出85名符合纳入标准的受试者，其年龄和性别分布均衡。所有 NKI -RS受试者均采用与催产素-安慰剂数据相同的标准化流程进行预处理，以确保方法学一致性。排除不符合条件的受试者后，最终样本通过随机降采样调整，使其在样本量和人口统计学构成上与 SDIOA 组保持一致。

全脑共激活模式分析

应用共激活模式分析来识别跨时间点具有相似全脑共激活模式的重复出现状态。该方法包括以下两个步骤：(i) 基于安慰剂组生成脑共激活状态的组水平模板，(ii) 估计个体特异性脑状态指标。

生成脑状态的组模板。为确定感兴趣区域（ROIs），此研究构建了一个包含400个皮层分区和双侧杏仁核ROIs的复合脑掩模。皮层区域的划分采用Schaefer-400图谱（分辨率3毫米）直接下载并作为基础皮层分区标准。双侧杏仁核ROIs通过自动化解剖标记（AAL）图谱进行解剖学定义，并使用REST工具箱（https://rfmri.org/REST）提取。具体而言，对应左侧杏仁核（标签41）和右侧杏仁核（标签42）的AAL标记经阈值处理后，以NIfTI格式保存为二值掩模。

随后将杏仁核掩模图与Schaefer-400图谱相结合，构建包含402个感兴趣区域（ROI）的统一分区系统：其中第1-400分区对应Schaefer皮层区域，第401-402分区分别对应左右杏仁核。该复合图谱被用于后续所有基于ROI的分析。

为构建群体水平的CAP模板，此研究基于通过掩膜法从402个感兴趣区（ROI）提取的区域性血氧水平依赖（BOLD）时间序列，进行了全脑共激活模式分析。这402个ROI包括400个皮质及皮质下脑区，并补充了双侧杏仁核ROI。明确纳入杏仁核是基于其在催产素研究中的核心地位及其在社会情绪处理中的显著参与，这使此研究能够后续评估其动态特征在CAP状态中的表达模式。CAP模板仅源自PL组数据，而非合并的PL+OT数据集。该方法假设PL组最能反映未经催产素神经调节作用干扰的基线共激活架构。仅在PL队列中进行聚类分析可降低药物相关改变对状态边界的影响风险，并为OT组时间CAP指标的有意义比较提供稳定参照。相比之下，混合数据聚类可能掩盖催产素相关变化，因药物诱导的改变可能在个体间被平均化或稀释。因此，通过PL组定义空间状态可使OT条件下的观察差异（如出现频率、停留时间或转换结构的改变）更直接解释为OT相关调节作用，这与既往方法学建议一致。

CAP分析包括以下步骤：对每个时间序列进行标准化处理，采用z分数转换法，最终得到每位受试者的二维标准化BOLD信号矩阵xi（T × 402）。在K均值聚类中，所有受试者的BOLD信号矩阵被合并为一个二维矩阵（(T × N) × 402）。将每位受试者在每一帧中的感兴趣区域（ROIs）设为聚类单元（XðPLÞi（402 × 1））。K均值聚类识别出相似的共激活模式，聚类数量(K)从2到18之间选择。通过肘部准则和轮廓系数确定最优K值，最终得到6个聚类。这六个聚类被定义为组水平脑状态模板。

为将脑状态分配至OT组，首先采用皮尔逊相关性分析法，将每位OT受试者BOLD数据（XOTi 402 ‘ 1）的每一帧（体素）与六组组水平脑状态模板进行比对。随后将各帧数据分配至空间相似性最高的组水平脑状态模板。完成逐帧分配后，对同一状态下的所有体素进行平均处理，生成OT组的受试者特异性CAP模板，该模板可用于后续时空分析。

个体特异性脑状态指标评估。此研究在个体层面计算了六项指标以评估不同CAP状态内部及状态间的动态特性：时间占比（定义为处于某一CAP状态的总体积占比）；持续时间（指从一个状态转换至另一状态前的平均停留时长）；状态数量（计数），即扫描过程中各状态出现频率；稳定性（指从时间点t到t+1期间保持特定CAP状态的概率）；入度（指从任意CAP状态进入目标CAP状态的概率）；出度（指从目标CAP状态退出至任意其他CAP状态的概率）。

年龄组分析

此研究中，18-31岁参与者被归类为年轻组，63-81岁参与者构成老年组。基于年龄的分析在OT组中进行，该组包含23名年轻成人和17名老年成人。为生成年龄特异性共激活图谱，将各亚组所有时间帧分配至先前从PL组推导出的六种标准CAP状态之一。随后在各状态内对分配时间帧进行平均处理，以构建年轻与老年OT亚组的代表性CAP图谱。OT组内部进一步的CAP分析揭示了不同年龄组间存在显著的时间特征差异。

OT-PL与 NKI 队列中与年龄相关的时序特征 

此研究比较了PL组与 NKI -RS组间脑协同激活状态的时间特征，以探究药物对年龄效应的调节作用。通过对比这些数据集，此研究评估了给药方式和实际年龄对CAP时间指标的主要影响。

统计分析

CAP指标的组间比较采用双因素方差分析（ANOVA），以年龄（年轻组、老年组）和治疗方式（OT组、PL组）作为被试间因素。针对年龄组间的两两比较，进行了事后独立样本t检验。为控制潜在混杂因素，将性别、受教育年限和体重指数纳入协变量（t检验中排除年龄变量）。这些比较旨在评估OT组与PL组之间、以及OT组内年轻亚组与老年亚组之间的差异。同时分析人口统计学和行为学变量以确保组间可比性。

为探究年龄相关脑动态与认知表现的关系，此研究对CAP指标与数字符号替换测验（DSST）得分进行相关性分析——该测验是评估加工速度和注意力的常用神经心理学工具。针对每位受试者，重点关注在时间占比上呈现显著年龄相关组间差异的CAP状态。计算 DSST 得分与各状态持续时间占比之间的皮尔逊相关系数。这些状态先前被证实涉及杏仁核、内侧前额叶皮层（mPFC）和黑质（SN）的协同激活，通过散点图结合拟合线性回归线及95%置信区间进行可视化呈现。

功能解码和元分析共激活

为深入解析催产素（OT）和催产素释放（PL）条件下已识别CAP状态的功能意义，此研究采用NeuroVault平台结合Neurosynth数据库进行元分析功能解码。具体而言，针对每种实验条件，将代表体素间共激活空间分布的未阈值化统计CAP图谱作为输入数据提交至NeuroVault解码工具。该算法计算每个CAP图谱与Neurosynth数据库中14,000余张元分析激活图谱之间的空间相关性，生成反映各CAP构型功能相关性的术语关联谱。为补充全图谱解码结果，此研究还提取了杏仁核和内侧前额叶皮层（mPFC）这两个关键区域的峰值坐标——这些区域在催产素调控的CAP状态中表现出一致性参与。通过Neurosynth流程对这些坐标进行独立解码，以识别既往神经影像学文献中与各区域最常关联的行为学及认知术语。每次解码分析均基于相关系数（r值，经FDR校正，q<0.01）提取前十大行为学及心理学术语。这种综合方法使此研究能够：(1)以数据驱动方式阐释各CAP状态的广义功能意义；(2)探究杏仁核与mPFC在这些状态中的区域贡献度。

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3.结果

图1展示了完整的共激活模式分析流程，从个体水平预处理到组水平聚类和共激活模式状态识别。该过程始于受试者水平的血氧水平依赖数据，经归一化并转换为时间-区域矩阵。这些矩阵跨受试者连接，形成用于k-均值聚类的组水平数据集。结果是一组跨参与者共享的时间上重复出现的共激活状态。这些状态构成了后续脑动态网络特性空间和时间分析的基础。

主文中呈现的所有主要结果均来自经过全局信号回归处理的数据。为评估研究结果的稳健性，对未进行全局信号回归的数据重复了共激活模式分析。未进行全局信号回归流程的空间和时间共激活模式指标与使用全局信号回归推导的指标高度相似，表明观察到的模式和解释是稳定的，并非由全局信号去除驱动。

图1 CAP分析流程示意图

功能共激活模式的聚类分析

各组间协变量（年龄、性别、体重指数、受教育年限）的组间比较采用双样本t检验进行（性别分析采用卡方检验）。结果显示组间协变量无显著差异，表明随机抽样分配有效，如表1所示。排除不符合条件的受试者后，PL组被用作聚类分析的标准组。聚类分析结果表明：基于肘部准则和轮廓系数的六聚类方案在CAPs内部具有高度相似性，且CAPs间存在显著差异，该结果经累积分布函数（CDF）验证（补充图S1）。

图2 安慰剂（PL）组中CAP状态的空间相似性与亚组一致性。

催产素组与安慰剂组之间的空间一致性

图2展示了聚类结果的空间一致性特征。最初，此研究通过k均值聚类法从PL组中提取的CAP状态被确立为标准CAP状态。为验证空间一致性，此研究将PL组按年龄分为年轻组和老年组两个子集。采用相同聚类方法，分别为各年龄亚组生成CAP状态图谱。随后通过皮尔逊相关性分析，将各亚组的CAP图谱与基于整个PL组获得的整体标准CAP状态进行对比。该方法使此研究能够探究年轻组与老年组间显著年龄差异对空间一致性的影响。所得相似性矩阵显示相关系数均超过0.75，表明各年龄亚组间存在高度空间一致性。这些结果证实：将PL组整体CAP状态作为标准参考状态用于年龄相关分析具有合理性且结果具有一致性。

表1.两组人群的人口统计学信息。

脑状态的共激活模式

从安慰剂组数据聚类中识别出的六个共激活模式反映了不同的大规模脑活动配置，捕获了功能网络之间的协调和对抗关系（补充图S2）。如图3所示，状态1、2、3和6显示相对杏仁核失活（|Z|<2.3），伴随默认模式网络与背侧注意/突显网络之间的强负相关。相比之下，状态4和5表现出不同的杏仁核参与：状态4显示杏仁核正激活，同时杏仁核、突显网络和内侧前额叶皮质之间的共激活增加，而状态5显示杏仁核失活，伴随这些区域之间的共激活减少。这些发现表明杏仁核活动倾向于与突显网络和内侧前额叶皮质之间的动态耦合共变，提示情绪-突显和调节系统的瞬时整合。源自安慰剂组的空间共激活模式模板为跨条件比较提供了稳定参考。使用这些模板，评估了安慰剂组和催产素组中的时间指标（如出现率和驻留时间），从而在确保空间一致性的同时分离出催产素相关的时间调节。

图3共激活模式（CAP）状态的空间组织结构。

催产素组与安慰剂组的时间特征

比较安慰剂组与催产素组之间五个特定共激活模式指标的双样本t检验显示，在状态2、3、4和6中存在显著差异（所有p < 0.05，FDR校正；图4）。具体而言，催产素组在三个指标上均表现出显著增加：计数（状态2：（t = 2.65，p = 0.022，Cohen's d = 0.71），状态3：（t = 3.65，p = 0.003，Cohen's d = 1.43），状态4：（t = 2.27，p = 0.039，Cohen's d = 0.19），状态6：（t = 2.60，p = 0.022，Cohen's d = 0.14））、入度（状态2：（t = 2.54，p = 0.012，Cohen's d = 0.68），状态3：（t = 3.72，p = 0.001，Cohen's d = 1.46），状态4：（t = 2.33，p = 0.023，Cohen's d = 0.20），状态6：（t = 2.53，p = 0.013，Cohen's d = 0.12））和出度（状态2：（t = 2.46，p = 0.015，Cohen's d = 0.64），状态3：（t = 3.79，p = 0.001，Cohen's d = 1.41），状态4：（t = 2.33，p = 0.022，Cohen's d = 0.21），状态6：（t = 2.67，p = 0.009，Cohen's d = 0.15））。在所有检查的共激活模式状态中，催产素组始终表现出比安慰剂组更高的中位数值，反映了催产素给药后更大的时间参与和转换连接性。

观察到的计数指标（代表特定脑状态出现的频率）的增加可能源于两种不同的机制。(1) 持续时长减少：在状态4中花费的时间比例保持不变，但更短的持续时长（即更快的转换）导致更频繁的交替，从而增加计数。(2) 来自其他状态的转换增加：持续时长保持不变，但从其他状态到状态4的转换增加，提高了在状态4中花费的总时间帧比例，从而增加计数。结果显示这些指标之间存在一致的关系，表明入度和出度的变化对计数有直接影响。所有未校正的状态指标（阈值，FDR < 0.05）见补充图S5。

图4选定脑状态下OT与PL条件间动态CAP指标的组间比较。

跨转换概率和时间特征的变化。

如补充图S6所示，状态6在总时间序列中占比的增加导致计数的增加。从其他状态到状态6的转换概率没有显著差异的原因可能是，从多个状态到状态6的转换概率同时增加平均化了这一差异。从状态2到状态4的转换概率增加导致状态4计数的增加。还观察到状态4和状态6自身转换概率的增加（状态本身的稳定性）。状态4是杏仁核、突显网络和内侧前额叶皮质共激活的状态，状态6是默认模式网络激活的状态。上述结果表明催产素给药增强了这两个网络的共激活模式。另一方面，状态2和状态3持续时长减少的结果虽不显著，但在逻辑上与上述结果一致。也就是说，在催产素影响下，脑功能变得更加活跃，共激活状态之间的交替发生更频繁。同时，杏仁核-内侧前额叶皮质-突显网络的共激活以及默认模式网络的功能增强，使得其他任务网络趋向于汇聚到这两种激活模式上。

图5 OT组与PL组间CAP动力学的年龄相关性差异。

催产素作用下共激活模式时间指标的年龄相关差异

为正式评估年龄和处理对时间共激活模式指标的影响，对每个状态特异性指标进行了双因素方差分析（补充表S1）。在不存在年龄×处理交互作用的情况下，观察到显著的处理主效应。具体而言，催产素组与安慰剂组的差异体现在状态1（F(1,74)=21.88，p<0.001）、状态2（F(1,74)=5.38，p=0.023）和状态4（F(1,74)=6.09，p=0.016）的访问次数（计数）上，以及在状态2的出度和入度（F(1,74)=5.08，p=0.027；F(1,74)=43.55，p<0.001）和状态6的持续时长（F(1,74)=22.86，p<0.001）上。还观察到显著的年龄主效应，与处理无关。老年人表现出状态5计数的减少（F(1,74)=9.21，p=0.003），状态4和状态5时间占比的降低（F(1,74)=5.33，p=0.024；F(1,74)=13.15，p<0.001），以及这些状态韧性的降低（状态4：F(1,74)=6.07，p=0.016；状态5：F(1,74)=5.45，p=0.022）。由于这些状态是以杏仁核为中心的（状态4：杏仁核-突显网络-内侧前额叶皮质共激活；状态5：相对杏仁核失活），因此无论处理如何，年轻人似乎比老年人更频繁和稳定地占据和维持这些情绪调节状态。未发现任何共激活模式指标的显著年龄×处理交互作用（所有p>0.28）。

进行事后双样本t检验（图5-6）以进一步表征处理和时间对共激活模式动态的主效应。在年轻人中，催产素参与者在多个共激活模式指标上表现出比安慰剂参与者更高的时间参与。对于计数，催产素参与者在状态1（t=2.28，p=0.046，Cohen's d=0.47）、状态4（t=3.28，p=0.043，Cohen's d=0.53）和状态5（t=3.16，p=0.017，Cohen's d=0.47）中显示出显著更高的值。对于出度，在状态2（t=3.25，p=0.013，Cohen's d=0.53）和状态5（t=3.15，p=0.023，Cohen's d=0.61）中观察到显著增加。此外，催产素组在状态5的韧性更高（t=2.18，p=0.018，Cohen's d=0.53）。在老年人中，催产素参与者也表现出显著的处理相关增强，包括状态1计数更高（t=2.28，p=0.019，Cohen's d=0.67），状态5韧性更高（t=2.35，p=0.013，Cohen's d=0.67），以及状态6持续时长增加（t=2.61，p=0.041，Cohen's d=0.56）。

图4催产素组与安慰剂组在选定脑状态之间的动态共激活模式指标的组间比较。在多个状态中，催产素组表现出更高的中位数和更窄的四分位距，表明网络共激活的稳定性和频率更高。在小提琴图中，上下虚线分别表示第一四分位数和第三四分位数，中心实线表示中位数。独立样本t检验证实，在这些状态的多个指标中，催产素组的值显著更高（p<0.05，p<0.001；FDR校正）。

年龄相关效应总结于图6。与老年人相比，年轻人在杏仁核相关的共激活模式状态中表现出显著更高的时间参与。具体而言，他们在状态5中表现出更高的计数（t=3.28，p=0.013，Cohen's d=0.67）、更高的入度（t=3.20，p=0.017，Cohen's d=0.63）和更高的出度（t=3.15，p=0.019，Cohen's d=0.61）。在时间占比方面，年轻人在状态4（t=2.18，p=0.036，Cohen's d=0.53）和状态5（t=3.49，p=0.008，Cohen's d=0.68）中花费的时间更长。他们在状态4中也表现出更高的自身转换概率（t=2.50，p=0.017，Cohen's d=0.65），以及在状态4（t=2.61，p=0.013，Cohen's d=0.56）和状态5（t=2.32，p=0.026，Cohen's d=0.23）中更大的持续时长。

认知评分与状态指标之间的相关分析

在CAP状态4和状态5中停留时间的比例上观察到显著的年龄相关差异。如图6所示，与老年人相比，接受催产素治疗的年轻成年人在两种状态下停留时间占比更高（状态4：p < 0.05；状态5：p < 0.01）。尽管存在这种增强的参与度，相关性分析显示仅老年组（OT-old）及年轻组合并（OT-young + PL-young）亚组表现出状态参与度与认知功能之间的显著关联。在OT-old组中，较高的 DSST 评分与状态4停留时间比例呈正相关（r = 0.52，p = 0.031），与状态5停留时间比例亦呈正相关（r = 0.57，p = 0.017）（图7A-B）。类似地，在年轻组合并中， DSST 评分与状态4停留时间呈中等程度正相关（r = 0.32，p = 0.043）（图7C）。这些结果表明，特别是在老年人中，催产素条件下杏仁核-黑质-内侧前额叶皮层协同激活状态（状态4和状态5）的参与度增加具有功能意义，并与更好的认知表现相关。相比之下，OT-young亚组虽整体CAP参与度更高，但在安慰剂条件下两组年龄组均未发现显著相关性。该模式提示观察到的大脑-认知关联具有催产素给药特异性，而非普遍年龄或参与度效应所致。各亚组详细相关系数汇总于表2。

功能解码和元分析共激活

图8总结了CAP状态4和5的元分析解码结果，这些结果显示出最显著的催产素相关调节作用。图8A展示了通过全脑图解码获得的状态4（左）和状态5（右）中与行为和认知相关的顶级术语。对于状态4，关联性最强的术语为‘疼痛’（13.03%）、‘言语’（11.77%）、‘听觉’（11.63%）、‘倾听’（10.62%）和‘刺激’（9.68%），其次是‘言语产生’（9.36%）和‘触觉’（8.39%）。这些关联表明存在多模态感觉运动-听觉整合状态，与显著性区域和感觉运动区域的协同激活特征一致。相比之下，状态5的主要关联术语为‘视觉’（25.65%）、‘视觉感知’（13.40%）、‘空间感知’（12.95%）、‘运动感知’（7.94%）和‘面部识别’（7.87%），提示存在涉及枕叶和顶叶皮层的视觉空间感知状态。

图8B展示了OT条件下的对应解码结果。观察到相似的术语分布特征：状态4以‘言语’（12.28%）、‘听觉’（12.05%）、‘疼痛’（11.95%）、‘倾听’（11.14%）和‘声音’（10.34%）为主，进一步证实了其在听觉-体感信息处理中的作用。状态5再次凸显‘视觉’（24.37%）、‘空间感知’（12.22%）和‘面部特征’（7.70%）的关联性，与视觉感知网络的激活模式一致。

在一项针对特定脑区的补充分析中，杏仁核与“恐惧”、“快乐”、“表情”、“愤怒”及“焦虑”情绪表现出最强关联性，证实其参与情绪感知与情感反应过程。内侧前额叶皮层（mPFC）则与“社交”、“自传体记忆”、“心理状态”及“心智”相关联，反映出其在自我参照性及社会认知过程中的作用（补充图S11）。

4.讨论

此研究通过静息态功能磁共振成像数据的共激活模式分析，研究了催产素对动态脑网络活动的调节效应。首先通过比较所有参与者中催产素组与安慰剂组之间的空间和时间共激活模式指标，考察了催产素的整体影响。该分析显示，催产素显著增加了多个脑状态中的动态连接指标，反映了增强的网络参与和灵活转换。值得注意的是，催产素组在关键状态中还表现出更高的自身转换概率，表明更大的时间稳定性。尽管存在这些时间调节，空间相似性分析进一步证实了催产素组与安慰剂组之间共激活模式的基本结构得以保留。除组水平效应外，还进行了一项探索性的基于年龄的分析，比较了催产素组内的年轻人和老年人。该分析显示，与老年人相比，年轻人在情绪突显的共激活模式状态中表现出显著更高的持续时长和时间占比，以及在失活状态中表现出更高的转换活动。

图6 状态4与状态5之间催产素(OT)组中CAP动态变化的年龄相关性差异

从安慰剂组推导的脑状态空间模式

空间CAP分析揭示了大脑活动具有独特且可重复的大规模构型特征。通过从PL组中定义空间模板，此研究确保了受试者间及实验条件下的空间一致性，从而实现组间时间动态特征的比较分析。该策略将解释范围限定于时间调制层面——即特定CAP状态出现的频率与持续性特征，而非空间组织结构的因果性或结构性改变。

在所有受试者中，第1、2、3和6状态期间默认模式网络（DMN）与任务正性系统（DAN/SN）之间的交替切换，重现了内在静息态活动的经典负相关模式。相比之下，第4和第5状态表现出杏仁核的差异性激活特征：第4状态以杏仁核正向激活为特征，同时伴随内侧前额叶皮层（mPFC）与SN的协同激活增强；而第5状态则呈现相对杏仁核去激活状态，这些脑区间的耦合性降低。这些时间性重复出现的配置模式表明，情感显著性网络与调节网络之间存在交替整合与分离现象，这与既往关于静息状态及情绪处理过程中杏仁核-内侧前额叶皮层动态交互作用的研究报告一致。

图7 催产素作用下脑状态参与度与认知表现的相关性

涉及杏仁核、内侧前额叶皮层（mPFC）和黑质（SN）的条件性偏爱网络（CAPs）在催产素（OT）作用下表现出更高的时间稳定性与重复性，这表明催产素可能促进边缘系统与前额叶区域之间更一致的协同激活。与已建立的大规模网络交互模型一致，锚定于前脑岛和前扣带回皮层的黑质作为功能性开关，在注意转换期间介导默认模式网络（DMN）与默认注意网络（DAN）之间的转换。

表2.不同年龄组认知评分与状态指标的相关性分析

催产素对共激活模式的时间调节

时间CAP分析表明，催产素给药显著改变了多种脑状态的频率、转换概率及恢复力。催产素组中计数、入度和出度等CAP指标显著升高，尤其在状态2、3、4和6中表现明显。这种激活增强提示催产素提高了不同脑状态间的转换频率，与认知灵活性和情绪反应能力的提升相一致。状态4（杏仁核-内侧前额叶皮层协同激活）和状态6（默认模式网络激活）在催产素组中显示出时间占比和自我转换概率的增加，表明这些状态具有更强的持续性和稳定性。该发现与既往研究结果一致，即催产素通过作用于社会认知和注意力相关的脑网络，同时增强情感处理和认知加工能力。这些状态下观察到的恢复力增强提示催产素可稳定功能性适应性网络，特别是支撑情绪调控和执行控制的神经网络。此外，转换频率及灵活性的提升（尤其是向状态4和6的转换）表明催产素增强了大脑对内外刺激的高效重构能力。

除对情绪处理的影响外，催产素给药还被发现可影响认知功能，尤其在需要持续注意力和认知控制的任务中。研究表明，与安慰剂组相比，接受催产素治疗的个体表现出不同的脑激活模式，这可能提示其认知处理能力增强。韧性（衡量脑状态随时间稳定性的重要指标）在催产素组中显著高于安慰剂组。这种韧性提升表明催产素能增强大脑维持稳定状态的能力，这对认知任务（特别是涉及工作记忆和执行控制、需要持续注意力与专注力的任务）的最优表现至关重要。例如，在需要工作记忆和执行控制的任务中，脑状态的稳定性对最佳表现具有决定性作用。

基线、安慰剂组和催产素组中共激活模式动态的年龄相关调节

随着年龄增长，大脑会经历衰老过程，其结构与功能活动均会发生改变。此研究对 NKI -RS数据集的分析证实，年轻与老年成年人在CAP状态的时间特征上存在显著差异，这些差异无疑源于脑网络功能的改变。此研究还在PL组中比较了两组年龄人群（年轻与老年）的时间特征，有趣的是，这种差异在PL队列中消失。通过控制变量分析法，此研究推断药物给药调节了这一效应，缩小了老年与年轻成年人在脑协同激活状态上的差距。然而，在OT组中观察到的 NKI 组年龄相关差异呈现微妙形式——此研究发现催产素重新激活了这种差异性。

此外，催产素（OT）组内的统计分析揭示了脑状态动态学的显著差异。与老年人相比，年轻成年人在状态4中表现出显著更高的持续性与分数占据率，并在状态5中显示出更高的计数值、入度与出度。这些模式表明催产素对年轻个体情绪认知整合能力及动态切换功能具有更强的促进作用。功能相关关键活动点（CAPs）在状态转换中的灵活性及更高占据率提示，年轻成年人对催产素的神经调节效应更为敏感。该结果与既往研究发现一致，即催产素受体表达及神经反应性随年龄增长而降低。尽管老年人在催产素作用下仍保留部分情绪调节网络的增强效应，但这些变化的幅度与稳定性均有所减弱。催产素作用下伴随衰老出现的杏仁核-内侧前额叶皮层（mPFC）耦联减弱，可能提示由结构与功能退化导致的神经生物学限制。

值得注意的是，年轻受试者在状态5（杏仁核-内侧前额叶皮层去激活状态）中也表现出更高的活动水平和神经转换频率，这表明催产素在必要时可能同样支持高效网络抑制。这种共激活（状态4）与去激活（状态5）之间的交替模式，尤其在催产素作用下，可能反映了年轻成人更灵活且适应性更强的情绪调节机制。

研究结果表明，年轻个体不仅在共激活状态中持续时间更长，且处于该状态的时间占比更高。这种模式可能反映了年轻成年人在情绪相关区域（杏仁核）、显著性处理及认知控制区域（内侧前额叶皮层）方面具有更强的时间稳定性与持续整合能力。在状态5（以杏仁核-黑质-内侧前额叶皮层环路去激活为特征）中，年轻受试者的计数值、入度、出度及时间占比均显著高于老年组。

图8 CAP状态4与5的功能特征分析

催产素作用下年龄特异性脑-行为关联

衰老与大规模脑网络的显著变化相关，包括其功能连接下降以及默认模式网络内整合减少和杏仁核与内侧前额叶皮质之间功能交互减弱，这一环路对情绪调节和认知控制至关重要。催产素可能通过加强情感-调节通路内的耦合，部分抵消这些与年龄相关的衰退。在此研究中，在共激活模式状态4和5中花费更多时间的老年人，在数字符号替代测试（一种处理速度、注意和工作记忆的测量）上表现出更好的表现。这一模式表明，催产素相关的情绪-认知环路稳定化可能支持衰老中的代偿机制。

在合并年轻组中，数字符号替代测试表现与状态4的时间占比之间存在弱正相关，表明在组水平上，杏仁核-内侧前额叶皮质-突显配置的更大参与与增强的认知速度和注意弱相关。重要的是，这种关系在催产素-年轻亚组内并未复现，尽管他们总体上对杏仁核相关状态的占用更高。同样，在任一年龄组的安慰剂条件下也未观察到显著相关。催产素-年轻亚组和两个安慰剂亚组中缺乏可检测的关联表明，这些效应并不反映一般的年龄差异或共激活模式状态的基线参与，而是代表了一种仅在合并年轻参与者或催产素改变老年人状态-行为耦合时才变得明显的模式。

共激活模式与杏仁核-内侧前额叶皮质环路的功能相关性

认知和情感资源的整合与快速转换是成功社会行为的基础。这一过程的核心是杏仁核与内侧前额叶皮质之间的动态交互，它们共同支持社会情境中的情绪调节。在此研究中，表现出最强催产素相关调节的共激活模式状态4和5，通过全图元分析分析进行了功能解码。解码显示状态4始终与听觉-体感和交流过程相关联，而状态5与视觉空间和知觉术语相关联。这些特征表明这两种状态对应于不同的大规模功能配置：状态4涉及多模态感觉运动和突显相关系统，而状态5反映涉及枕叶和顶叶皮质的视觉驱动知觉-注意配置。

补充性的区域聚焦解码证实了既定的域特异性功能。杏仁核与情感和情绪术语关联最强，与其作为环境中情绪突显刺激早期检测器的既定角色一致。它快速触发对感知威胁或奖励的自主反应，作为大脑的情绪“警报中心”发挥作用。相反，内侧前额叶皮质作为涉及“社会认知”、“自传体记忆”和“情绪整合”的关键节点出现，反映了其作为“高级调节器”的更广泛角色。研究结果表明，内侧前额叶皮质调节由杏仁核启动的情绪反应，特别是在催产素给药下。在共激活模式状态4中观察到的这些区域之间增强的共激活为一个协调机制提供了实证支持，在该机制中，由杏仁核启动的情绪唤醒向内侧前额叶皮质发出信号以进行高阶处理。这种交互使得情感状态的自上而下调节成为可能，促进情境适应的情绪表达和调节。

在此框架内，催产素作用下共激活模式状态4增强的时间表达与先前证据一致，即鼻内催产素在情绪和社会任务期间增加杏仁核与内侧前额叶皮质之间的功能连接。目前的共激活模式发现通过显示催产素不仅调节任务诱发的交互，还影响静息态下这些环路的自发共激活，扩展了这一文献。具体而言，催产素增加了与状态4和5相关的计数、持续时长和转换指标，表明这些功能配置的更频繁和更稳定的参与。重要的是，这些效应是在不改变状态本身空间定义的情况下观察到的，表明催产素调节的是这些网络的时间动态而非空间结构。

局限性

尽管此研究通过CAP分析为催产素的动态神经效应提供了新见解，但仍存在若干局限性值得探讨。首要问题是样本量相对较小，这限制了研究结果的统计效力和普适性，特别是在按治疗条件和年龄组对受试者进行亚组分析时。虽然观察到的模式与既往文献一致，提示催产素对时间性脑动态具有显著影响，但需通过更大规模、更多样化的样本进行重复验证，以确认这些结果的普适性。另一局限性在于此研究采用单次给药催产素方案。尽管结果明确显示急性催产素可诱导状态特异性及网络特异性调节，但无法揭示这些效应的稳定性或持续性。因此未来研究应探索重复或长期催产素给药的纵向效应，此类研究对于判断CAP指标中观察到的瞬时变化是否代表网络动态的持续性改变或短期神经调节波动具有重要意义。

此外，此研究的研究结果表明，催产素的疗效可能随生命周期阶段而存在差异：年轻成年人在状态4和状态5（杏仁核-黑质-内侧前额叶皮层协同激活/失活）中表现出比老年人更显著的调节作用。然而，这些与年龄相关的差异背后的潜在机制——可能涉及催产素受体密度变化、结构退化或功能可塑性改变——目前仍属推测性结论。要阐明这些可能性，需要结合遗传学、分子生物学、药代动力学数据以及动态连接性测量指标开展研究。

5.结论

此研究通过CAP分析法探讨了催产素如何调节静息状态下的动态脑连接。在整个样本中，催产素给药改变了CAP状态的多项时间特性，包括转换计数、入度、出度及自转换概率的增加，尤其在涉及杏仁核和内侧前额叶皮层（与情绪调节和社会认知相关区域）的状态中表现显著。除这些总体效应外，基于年龄的探索性分析揭示了独特模式：年轻成年人在特定脑状态中表现出更高的时间灵活性与稳定性，而老年人则在情绪相关网络中呈现更持久的激活状态。这些模式可能反映了神经适应性或对催产素敏感性的年龄相关差异。综合研究结果表明，催产素可增强大规模脑网络的动态协调性，且其对功能性脑状态的影响可能随生命周期阶段而变化。CAP分析的应用使得时间离散性连接模式得以识别，为神经调节的普遍机制及年龄相关机制提供了新的见解。