本篇文献分析发表于Neuroimage，第一作者为Taeyoung Lee，共同第一作者为Kyung Hwan Kim，通讯作者为Hang Joon Jo。本公众号所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤成果。

1. 引言

尽管生物系统普遍呈现双侧对称的形态，但大多数生物体在结构和功能上仍存在不同程度的不对称性。人类大脑半球在宏观上虽然看似对称，但其功能连接强度和信息处理的分工却存在显著差异。经典研究已证实，左半球在语言理解和精细运动控制中占据主导地位，而右半球则主要负责视觉空间处理。一个被广泛支持的假说认为，跨半球的功能偏侧化，有助于提高大脑的整体计算效率。历史上，颈内动脉阿米妥（Wada）试验是术前患者识别语言优势半球的金标准，这凸显了半球优势评估在认知功能评估和神经外科手术规划中的临床重要性。此外，非典型的半球不对称模式也与多种神经精神疾病（如精神分裂症、自闭症谱系障碍、中风后失语症）相关。尽管相关研究已取得显著进展，但如何精准量化健康人群与临床患者中的半球不对称性，仍是当前面临的一大挑战，需发展更精细、更具整合性的研究方法。

针对这些挑战，近期研究开始利用 BOLD fMRI 信号的自发波动来刻画内在偏侧化模式。传统上，诸如内在偏侧性指数 (ILI) 等单变量度量方法被用于基于 fMRI 信号幅度评估半球优势。然而，这种单变量度量通常无法捕捉功能偏侧化的本质。先前的研究表明，左半球具有更强的半球内功能分离倾向，而右半球则更多地参与半球间整合。鉴于这些局限性，此研究开发了一个双变量计算模型，该模型证明偏侧化程度与言语或视觉空间能力相关——这一证据表明，偏侧化增强可能与认知能力提升相关。

尽管如此，此研究之前的分析发现，左下额回——一个公认的语言区域——在多重比较校正后并未表现出显著的连接-词汇相关性，即使其他区域（例如，听觉皮层和韦尼克区）确实显示出与言语能力的显著预测关系。这一结果突显了此研究早期方法学的一个缺点。在静息态 fMRI 脑-行为关系的研究中，功能连接度量（基于区域时间序列之间的相关性）通常被用作偏侧性指数。计算此类指数的一个关键考量在于相关系数的分布，其范围可以从高度负相关到高度正相关。负功能连接 (NFC) 最初被认为是反映负相关网络，常常被归因于预处理的伪影。当两个脑区既表现出正连接又表现出负连接时，方法学的选择——例如，对所有系数进行平均、仅使用正相关或取绝对值——会显著影响观察到的偏侧化模式。此外，统计阈值的选择会选择性地省略较弱的连接，从而改变哪些区域被标记为偏侧化以及它们与认知功能的可靠关联程度。解决这些因素对开发能够反映神经相互作用全谱系的稳健偏侧性指标至关重要。

本研究系统性地比较了处理静息态 fMRI 中相关系数的方法，具体评估四种方式对功能偏侧性指标稳定性与可解释性的影响：保留正负相关的全功能连接(FC)、仅保留正相关的正功能连接(PFC)、取绝对值的绝对功能连接(AFC)、以及仅保留负相关的负功能连接(NFC)。分析中同时考虑了相关系数的内在分布特征。在此基础上，此研究引入了一个改进的偏侧性指标，该指标结合了基于符号和基于阈值的处理方式，旨在提高测量敏感性。优化这些策略有助于更全面地理解生理性不对称如何影响认知与行为。此外，此研究还考察了统计假阳性控制对偏侧化测量的影响，以评估此类预处理选择可能对结果解读带来的改变。

2.方法

2.1 参与者评估

本研究共纳入 44 名健康右利手男性受试者，平均年龄为21.2± 5.1 岁。所有受试者在 MRI 扫描之外单独完成了韦克斯勒简明智力量表(WASI)，包括四个分测试：词汇和相似性（评估言语能力），以及积木图案和矩阵推理（评估非言语能力）。为确保利手分类的一致性，此研究还验证被试的利手情况。所有受试者均无神经或精神疾病史。所有受试者（以及未成年受试者的父母或监护人）均签署了书面知情同意书。本研究获得了美国国立卫生研究院(NIH)机构审查委员会的批准。

2.2数据采集

使用GE 3T特斯拉扫描仪于美国国立卫生研究院临床中心核磁共振研究设施完成MRI数据采集。每位受试者均采集高分辨率T1加权结构图像（采用磁化准备快速梯度回波序列， MPRAGE），包含124层轴位切片（层厚1.2mm；FOV 24 cm；矩阵大小224×224）。静息态功能磁共振成像（fMRI）数据采集采用对血氧水平依赖性对比度敏感的梯度回波平面成像序列（重复时间TR=3500 ms，回波时间TE=27ms，翻转角=90°）。每个功能时间点包含42层交错排列的轴向切片（层厚3.0 mm；扫描 FOV =22cm；平面内分辨率1.7×1.7mm）。每次静息扫描（时长约8分10秒，140个时间点）中，受试者需保持静卧状态并注视小十字标记点。所有EPI数据均采用 AFNI （“afni_proc.py”）进行头动伪影分析，帧间位移阈值设定为0.3mm。静息扫描期间同步记录独立生理指标（心电与呼吸信号）以进行事后噪声校正。实验使用梯度回波八通道收发头线圈，其感测加速度因子（前-后方向）设为2，以降低梯度加热效应。

2.3 预处理

首先，将每位受试者的静息态 EPI 数据与的 T1 加权结构图像对齐。然后，通过 AFNI 和 FreeSurfer将个体 fMRI 时间序列数据投射到皮层表面上。

在信号校正方面，采用 RETROICOR 方法去除心率和呼吸引起的生理噪声，并加入五个呼吸体积-时间(RVT)回归量，以模拟与缓慢呼吸相关的信号波动。使用AFNI的3dDespike 工具对fMRI时间序列进行去尖峰处理，以移除瞬时的尖峰信号。采用基于解剖的校正ANATICOR方法，回归掉硬件伪影、非灰质信号以及头动产生的残余噪声。

在空间映射方面，利用 FreeSurfer 的皮层分区和 AFNI 的皮层映射(SUMA)，将数据映射到N27模板皮层表面上的36,002个标准化节点。FreeSurfer皮层重建完成后，将每位受试者的皮层数据转换为SUMA标准网格模型，从而在每个半球内建立基于顶点的个体间对应关系。

为减少模板解剖结构与几何不对称性对偏侧性评估的干扰，此研究采用基于标志点的对应方法在N27模板上定义半球间对应关系，而非通过几何镜像或跨半球顶点索引匹配的方式。这种映射方法能够建立解剖学同源节点对之间的半球间对应关系，从而为偏侧性计算提供基础。

随后，将经过去噪处理的体素级残差时间序列（共136个时间点）通过平均核函数采样至皮层表面，该核函数使用10个采样点均匀覆盖 80% 的皮层。最后，在皮层表面进行基于表面的平滑处理（平滑核半高全宽为 8 mm），得到用于统计分析的数据集。

2.4 量化功能偏侧化的模型

预处理后，此研究根据每个受试者的皮质表面时间序列计算了个体偏侧性度量。此研究基于各种概念假设，制定了几种不同的偏侧性度量指标。为清晰起见，此研究首先回顾先前研究中的原始偏侧性计算方法，然后解释本研究中用于比较的新度量指标。

2.4.1 分离/整合效应的半球对比

在先前的研究中，此研究将分离分量定义为：

左半球分离分量= LL - LR （公式1）

右半球分离分量= RR - RL （公式2）

在这些公式中，每个双字母项表示特定的连接：例如，“LL”表示左半球种子点与左半球目标节点的连接强度，“LR”表示左半球种子点与右半球目标节点连接强度。因此，LL 和 RR 分别代表左半球和右半球的半球内功能连接强度，而 LR 和 RL 代表半球间连接强度。由于基于相关的 FC 矩阵是对称的，半球间象限互为转置，即 RL 象限是 LR 象限的转置。然而，LR和 RL 并不是重复计数的冗余项；它们分别总结了来自同源对中左侧和右侧种子点的跨半球耦合。分离效应的半球对比通过比较左右半球数值（左半球种子点对应LL-LR，右半球对应点对应RR-RL）进行计算，该指标用于量化大脑侧化程度：

分离效应的半球对比 = (LL − LR) − (RR − RL) （公式3）

类似地，此研究定义整合分量为：

左半球整合分量 = LL + LR（公式4）

右半球整合分量 = RR + RL（公式5）

这里，整合分量反映了种子点与所有半球内和半球间目标节点的总相关强度。尽管此研究使用术语“分离”和“整合”，但此研究的度量是根据半球成员关系和跨半球耦合定义的局部、同源对量，而不是诸如全局效率等全脑图论度量。通过比较对应的左右种子位置的整合分量，此研究得到整合效应的半球对比：

整合效应的半球对比= (LL + LR) - (RR + RL) (公式6)

通过基于标志点的对应方法，可以将映射到左右半球的值直接进行比较。

2.4.2 对功能连接符号的考虑

在此研究之前的方法中，每个种子点的偏侧性度量是通过平均其所有相关系数（无论正负）获得的。然而，正如引言中所述，在定义基于连接的偏侧性度量时，有几个问题需要特别考虑，其中最关键的是如何处理功能连接的符号。

目前文献中主要采用以下几种不同的处理方式：

(1) 全连接(FC)：直接使用原始相关系数，包含正负值；

(2) 正功能连接(PFC)：仅使用正相关系数，将负相关视为噪声予以排除；

(3) 绝对功能连接(AFC)：使用相关系数的绝对值，将正负相关强度同等对待；

(4) 负功能连接(NFC)：仅使用负相关系数（较少采用）。

此研究分别按照上述每种处理方式计算了偏侧性分量和偏侧性图，不同方式的结果独立保留，不进行合并或平均。在无阈值设置（即 p=1 ）的情况下，每个种子点的 LL、LR、RR 和 RL 是通过对特定处理方式下的相关系数，分别在半球内和半球间进行平均得到的。

2.4.3 功能连接的假阳性控制

在上述方法中，偏侧性是通过汇总连接系数来定义的，但尚未考虑潜在的假阳性相关。为控制假阳性，此研究引入了一个基于统计阈值的处理步骤，对每个种子点的相关图分别应用四个显著性水平：p< 0.1，p< 0.01，p< 0.001 和p< 0.0001。根据功能连接的处理方式不同，阈值化后的偏侧性计算分为两类：

对于FC方式：LL、LR、RR 和 RL 仍然采用系数平均的方式计算，但在阈值化之后，只对超过阈值的连接进行平均，低于阈值的连接不参与计算。

对于PFC、AFC和NFC方式：阈值化后的偏侧性改为基于连接数量的方式来定义。具体做法是：在完成符号处理（如取正、取绝对值或取负）并施加阈值后，分别统计每个种子点在半球内和半球间超过阈值的连接数量，以此作为偏侧性的计算依据。

需要说明的是，“无阈值设置”指的是不对相关系数进行显著性筛选，直接对所有连接进行平均（即前文提到的 p=1的情况）；而“阈值设置”则对应上述两种计算逻辑。在实际操作中，此研究分别计算了无阈值和四种阈值水平下的偏侧性结果。

表 1 功能偏侧性模型总结。

2.5 组水平功能偏侧性图

对于符号处理模型(FC, PFC, AFC, NFC)和阈值水平（无，p< 0.1，p< 0.01，p< 0.001和p< 0.0001的每种组合，此研究为全部 44 名受试者生成了个体偏侧性图。然后，进行配对 t 检验（比较左半球与右半球值），以获得分离和整合分量的组水平偏侧化图。采用FDR（q < 0.05）进行多重比较校正以生成最终显著性聚类图。每个模型最终生成两个组水平图像：一个用于分离效应，另一个用于整合效应。

2.6 与行为测量指标的相关性分析

为了评估不同偏侧性模型在预测认知表现方面的效果，此研究采用偏相关分析，考察任务相关脑区的偏侧化程度与 WASI 各分测试分数（词汇、相似性、积木图案、矩阵推理）之间的关联。

首先，对于每位受试者，此研究通过计算组水平图中每个显著团块内偏侧性度量的平均值，分别提取出分离值和整合值。这样，每个受试者在每个团块上得到一个平均分离分数和一个平均整合分数。

随后，此研究计算这些分数与各分测试分数之间的偏相关。在分析言语类测试（词汇、相似性）时，此研究将积木图案分数作为控制变量；在分析非言语类测试（积木图案、矩阵推理）时，则将词汇分数作为控制变量。

为控制多重比较，此研究根据所检验的团块数量进行Bonferroni 校正，即显著性阈值设定为 0.05 除以相关性分析的总次数。

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3. 结果

3.1 不同方法的偏侧化组图

此研究为所有偏侧性度量组合生成了组水平偏侧化图。如图 1 所示，分离图和整合图中的主要区域与先前报道的偏侧化脑区基本一致。图2显示，在FC、PFC、AFC和NFC四种方法下，视觉上可识别的脑区团块高度相似，说明不同处理方法得到的偏侧化模式具有一致性。

首先，图2第一行第一列是此研究采用原始方法（来自先前研究）得到的偏侧化图，成功复现了早期发现。左偏侧化区域包括参与社交处理和沟通的脑区（如后扣带回、内侧额叶皮层、腹侧颞叶皮层），以及语言相关区域，如颞上回中后部（ROI1和ROI4）和左下额回（ROI 3）。此外，与口部和上肢运动相关的左半球感觉运动区也表现为左偏侧化。相比之下，右偏侧化区域几乎全部出现在整合图中，主要包括参与视觉空间和注意力处理的脑区，如右枕叶皮层和右侧顶叶上皮层(ROI18)，以及右梭状回(ROI16)和右海马旁回。

图1人类大脑功能偏侧化的两种形式

其次，图2的第二至第四列分别展示了PFC、AFC和 NFC方法的组偏侧化图。从视觉上看，主要的 ROI 团块在所有方法中都存在与 FC结果没有实质性差异（见图 2，第一行）。

第三，图2的第二至第五行展示了阈值严格程度对偏侧化度量的影响。在较宽松的阈值

p<0.1（第二行）下，空间模式与无阈值时几乎相同。随着阈值逐渐严格（第三至第五行），团块模式发生了一定变化。但除NFC在最严格阈值下部分整合相关团块消失外，主要的ROI 团块在所有条件下仍然显著。

图2FC、AFC、PFC及NFC各受试者间分离与整合指标的配对t检验结果，包含平均相关系数及阈值化相关系数。

表2基于功能连接特征与假阳性对照的分离/整合效应半球对比分析。

3.2. 偏侧化幅度与行为测量之间的关系

接下来，此研究考察了语言和视觉空间相关脑区的偏侧化程度，是否能预测相应认知任务的表现。从半球对比分析中识别出的显著团块中，此研究选取了先前研究中显著的四个区域，以及左下额回（先前未显著的语言区域），来检验它们与行为的关系。图3概述了不同符号处理和阈值方法下，偏侧化程度与认知得分之间的相关性。

图3偏侧性指标与认知功能之间的关系。

在使用宽松阈值（p<0.1）的 PFC 方法中，分离度量与言语能力呈正相关：具体而言，ROI 1（左后颞上回）与词汇分数显著相关：具体而言，ROI 1（左后颞上回）与词汇分数显著相关 (r = 0.386, p< 0.01)，ROI 4（左颞上回）也同样显著相关 (r = 0.390, p< 0.01)，而 ROI 3（左下额回）显示出较弱、接近显著水平的相关性(r = 0.319, p = 0.04)（图 4）。在同一PFC方法下，整合度量与高级视觉空间表现相关：ROI 16（右梭状回）与矩阵推理 (r = 0.339, p = 0.025)和积木图案 (r = 0.345, p = 0.03) 相关，ROI 18（右侧顶叶上皮质）与矩阵推理相关(r = 0.318, p = 0.04)（图 5）。尽管这些整合相关性未通过严格的 Bonferroni 校正（五次比较要求 α ≈0.01)，但它们仍显示出视觉空间任务存在一致的右半球优势。值得注意的是，分离度量中的ROI 4（左颞叶）和整合度量中的 ROI 18（右顶叶）即使在更严格的阈值下（p<0.001或 p<0.0001）仍然保持显著。

图4. 语言能力与时间语言区域中分离度指标的相关性。

图5. 视空间能力与右侧腹颞区及顶上小叶整合指标呈相关性。

除了PFC方法，未设置阈值的FC方法也揭示了类似的脑-行为关系。两个左半球团块（ROI 1 和 ROI 4）与词汇分数显著相关（分别为 r=0.343, p=0.03和 r=0.472,p=0.002），而整合度量则识别出与视觉空间能力相关的右半球团块（ROI 16：与积木图案 r=0.395,p=0.008；与矩阵推理r=0.358,p=0.02；ROI 18：与矩阵推理r=0.347,p=0.03）。相比之下，基于 AFC 的方法仅在整合度量（右半球团块）上显示出显著相关性，而 AFC 的分离度量与言语分数无显著相关。最后，在 NFC 方法下，几个主要团块缺失，且在任何阈值下均未观察到显著的脑-行为相关性（前述 PFC p<0.1 的情况除外）。这些结果表明，预处理选择（即保留哪些连接符号以及采用何种阈值）对能否检测到有意义的脑-行为关联具有重要影响。

3.3. 相关系数符号处理和阈值化的影响

为了检查个体相关值的分布，此研究汇集了每个受试者所有36,002个节点的 LL、RR 和 LR 连接强度，并将其绘制成直方图（注意LR和RL分布相同）。关注AFC和PFC方法下的正相关范围，图6显示了每次过滤程序后保留的节点级相关值的直方图。

图6. 标志处理与统计阈值对连通性分布的影响。

4. 讨论

本研究通过分析静息态fMRI数据，探讨了相关系数符号处理(FC、PFC、AFC、NFC)和统计阈值选择对功能偏侧化测量的影响，以及这些选择如何进一步影响观察到的脑-行为关系。结果表明，是否包含某些连接值以及阈值设置的严格程度，会显著改变分析结果，实质上起到了一个可能滤除重要信号的筛选作用。通过考察连接值的完整分布——包括正相关、负相关和弱相关——此研究确保了不会遗漏那些微弱但具有功能意义的信息，而这些信息在以往的方法中可能被忽略。此研究利用这一优化后的方法量化了半球的分离和整合效应，并检验了它们与语言和视觉空间能力的关系。总体而言，这种更全面的功能偏侧化测量方法，能够捕捉到简单偏侧性指数可能忽略的细微特征，从而为将大脑不对称性与认知功能联系起来提供了更坚实的基础。

4.1. 对先前研究结果的改进

通过在偏侧性计算中采用相对宽松的阈值(p<0.1)，本研究成功检测到布罗卡区此前被遗漏的左半球信号，验证了其与语言功能主导地位一致的偏侧化模式。这表明，改进后的正功能连接模型在将半球功能特化与认知能力联系起来方面，比早期方法更为有效。

4.2. 功能偏侧化中的负相关

在仅使用负相关的方法下，严格阈值会导致整合相关脑区团块消失，这源于静息态功能连接以正相关为主的分布特征。此外，负相关信号可能受到血管因素等非神经活动来源的影响，使得基于负相关的偏侧性度量与行为指标之间的关系难以解读。

4.3. 对功能偏侧化研究的建议

左半球语言区域的分离度量与言语能力呈稳健正相关，右半球视觉空间注意区域的整合度量与视觉空间表现呈强相关。本研究的局限性包括样本量较小、人口学特征单一，以及可能存在对特定数据集的过度拟合，需要在更大、更多样化的人群中验证。

4.4. 对预处理策略的敏感性及可靠性评估

全局信号回归会显著减弱偏侧性指标的幅度和空间范围，是影响结果的重要因素。运动剔除和时间序列长度对结果影响较小，且在不同独立数据集中验证了结果的可靠性。

4.5. 结论

本研究的无任务偏侧性分析框架，通过半球内连接偏倚和跨半球耦合量化大脑半球的内在功能组织，为将半球功能特化与个体认知差异相联系提供了实用工具。