本篇文献分析发表于Biological Psychiatry，第一作者为Annalisa Lella。本公众号所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤成果。

1.引言

丘脑在皮层和皮层下区域之间以及不同皮层区域之间促进神经元信号的双向流动。丘脑-皮层连接性不足可能对大脑皮层发育产生不利影响，特别是在生命早期脑损伤后。人类丘脑与皮层之间的发育关系与精神分裂症的病理生理学相关，因为可遗传的神经发育改变可能在临床症状出现前与早期环境风险因素和大脑成熟过程相互作用。

据研究报道，精神分裂症患者的丘脑体积较小、脑室体积较大。这些改变是精神分裂症早期阶段的特征，但也可能受抗精神病药物治疗的影响。因此，目前尚不清楚丘脑改变是与疾病状态相关，还是代表了遗传风险个体共有的特质，这提示丘脑可能参与疾病的病因机制。对精神分裂症家族高风险个体（FHR, 即患者的一级亲属)数据的荟萃分析提示其丘脑灰质体积较小。然而，这方面的证据并不一致。值得注意的是，大多数已发表的研究将丘脑作为一个整体，忽略了其核团的功能和解剖分隔。实际上，丘脑核团并非相互连通，且与其他脑结构具有不同的连接模式，这决定了它们的功能作用（图1）。内侧背核和枕核已被反复证实与精神分裂症相关，而板内核和前核的证据较少。关于FHR中丘脑亚区的研究结果尚无定论。双胞胎研究已确立了皮层和丘脑结构灰质指标的遗传性，因此有必要在FHR中进行丘脑皮层网络水平的研究。然而，样本量小以及FHR定义的不一致阻碍了研究的可重复性。潜在的混杂因素也需要研究，因为灰质体积减小常伴随第三脑室扩大。脑室扩大常见于精神分裂症，也在FHR中有所报道。侧脑室或第三脑室扩大会影响丘脑形状，从而妨碍准确的丘脑分割，尤其影响靠近脑室的内侧和背侧丘脑核团。因此，不考虑脑室体积可能导致过高估计与疾病相关的灰质改变。

此研究旨在探讨精神分裂症风险与以下三个层面的关联：1)局部改变，即7个丘脑亚区的体积估计值；2)网络水平的改变，即丘脑亚区与皮层厚度和表面积之间的结构共变模式；3)皮层-皮层相似性谱，即基于第二个目标得出的丘脑皮层共变模式所衍生的皮层-皮层共变网络。基于既往研究，此研究假设FHR和精神分裂症患者的内侧核、枕核和前部丘脑亚区体积均较小。此研究还预期FHR和精神分裂症患者与健康对照相比，具有不同的丘脑皮层共变模式和皮层-皮层共变谱。最后，此研究探讨了脑室体积估计值的潜在混杂效应，考虑到较大的脑室可能对内侧丘脑亚区的影响大于外侧亚区。

图1丘脑核团与大脑皮层之间的连接。

图2此研究思路。

2.方法

2.1研究样本

来自ENIGMA联盟精神分裂症工作组的32个横断面研究样本，共计5197名参与者——1531名精神分裂症患者、257名FHR和3409名健康对照。健康对照的样本量加权平均年龄为32.8 ± 10.03岁，FHR为33.4 ± 7.5岁，精神分裂症患者为34.4 ± 11.4岁。男性比例：健康对照42%，FHR 45%，精神分裂症患者65%。精神分裂症患者的阳性与阴性症状量表阳性症状样本量加权平均值为15.81 ± 5.65，阴性症状为16.07 ± 5.89。精神分裂症组的发病年龄和病程的加权平均值分别为23.1 ± 7.3年和13.8 ± 9.4年。氯丙嗪等效剂量的样本量加权平均值为431.32 ± 428.38 mg。每个研究样本均在参与者签署书面知情同意书后采集，并获得当地机构审查委员会和伦理委员会的批准。所有样本均使用3T磁共振扫描仪采集T1加权结构脑扫描。丘脑体积分割分为7个亚区：前部、层内区、内侧区、后部区、丘脑枕区、腹后部区及腹侧区。

2.2丘脑亚区体积的局部丘脑相关性分析

为探究组别（健康对照、FHR、精神分裂症患者）、丘脑分区及其交互作用对丘脑体积估算值的影响，此研究采用重复测量协方差分析（错误发现率校正q值 ≤ 0.05），并回归协变量（性别、年龄、年龄平方、脑室容积及颅内容积）。

采用Sidik-Jonkman法进行成对随机效应荟萃分析，并通过Hartung-Knapp校正法计算累积效应量（合并标准化均数差）、Hedges' g值及p值（阈值设为0.05），该分析基于R语言meta包，同时通过随机效应荟萃分析方法对研究间方差估计中的不确定性进行校正。分别计算左右半球丘脑亚区的效应量。异质性通过Cochran Q统计量评估，并用I²统计量量化。此研究还进行了不包含脑室体积估计值的相同分析，以评估精神分裂症中脑室扩大对这些效应的可能影响。

通过调节分析评估了协变量对丘脑体积估计值的影响。此研究考虑了人口统计学特征（发病平均年龄、病程时长）、CPZeq、典型抗精神病药物、非典型抗精神病药物及两者联合用药比例、阳性症状与阴性症状严重程度，以及方法学因素（FreeSurfer版本及丘脑分割FreeSurfer版本）。

2.3基于形态学协变矩阵的全网络丘脑相关性分析

为探究组别对丘脑-皮层结构协变模式的影响，此研究在各研究部位中计算了两个双侧矩阵，用于量化丘脑体积与形态测量指标（皮层表面积及厚度）之间的肯德尔相关系数，同时回归协变量（性别、年龄、年龄平方项、脑室容积及颅内体积）。

使用随机效应荟萃分析（使用R语言metacor包），将每个研究地点采集的两个相关矩阵（丘脑体积/皮层厚度与丘脑体积/皮层表面积之间的相关性）整合为两个荟萃分析矩阵。

此研究对各组（健康对照、FHR、精神分裂症患者）计算的2个荟萃分析矩阵进行向量化处理，通过方差分析评估组间效应(qFDR = 0.05)。此外，此研究对不同组间相应的荟萃分析相关系数进行了成对比较。这些比较使用Fisher检验及FDR多重比较校正。

为确保局部分析与全网络分析结果的一致性，此研究采用关联分析方法，评估了先前与丘脑体积估算相关的协变量（包括样本人口统计学特征及方法学变量）对丘脑皮层协变矩阵的影响。

2.4全网络丘脑相关性皮质-皮质协变相似性谱分析

此研究将每个组的2个丘脑皮层共变荟萃分析矩阵转换为皮层-皮层相似性矩阵，报告每个皮层-皮层对在丘脑皮层关联方面的相似性。对于每个皮层-皮层相似性矩阵和每个组，此研究计算了不同密度下每个节点的聚类系数。此研究通过方差分析检验组别对每个皮层-皮层矩阵聚类系数的影响，基于1000次迭代的置换检验(qFDR < 0.05)。此研究使用自旋玻璃算法在相应的皮层-皮层相似性矩阵上识别每个组中聚集成不同模式的节点。因此，每个节点都被分配到一个特定的聚类分区上。

为评估不同组别在皮质-皮质相似性矩阵相关聚类配置上的差异，此研究采用成对归一化信息变异度(NVI)计算方法，该指标用于衡量跨组间两个聚类分区之间的距离(NC-FHR、FHR-SCZ、NC- SCZ)。通过重复1000次置换网络分析（p值阈值设为0.05）进行成对 NVI 计算，最终获得经验性p值。此研究使用R语言中的phyper函数进行超几何富集检验，以确定特定Yeo功能网络是否在不同皮质-皮质相似性聚类谱中显著富集(qFDR=0.05)。

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3. 结果

3.1局部丘脑相关分析

与健康对照相比，精神分裂症患者的双侧前部、枕核、内侧、后部和腹侧丘脑亚区体积显著降低。FHR与健康对照无显著差异。效应量在左侧和右侧半球相似。当不将脑室体积估计值作为协变量时，结果相似，效应量更大。此研究还发现氯丙嗪等效剂量、精神分裂症发病年龄和丘脑分割版本对多个丘脑亚区有负向影响，而未检测到病程、抗精神病药物比例、症状严重程度和FreeSurfer版本的显著影响。

图3 Hedges‘g效应值用于比较神经典型对照组（NCs）与精神分裂症患者（SCZ）之间丘脑分区体积差异的分析。

3.2全网络范围的丘脑相关性改变：组别对形态学协变矩阵的主效应

在网络水平的丘脑皮层共变比较中，组别效应在丘脑体积与皮层厚度及皮层表面积的结构共变中均显著。具体而言，事后比较显示，FHR中丘脑与皮层表面积的共变处于精神分裂症患者和健康对照之间的中间位置，与健康对照相比共变程度更高，但与精神分裂症患者相比更低。相比之下，精神分裂症患者和FHR中丘脑与皮层厚度的共变均显著低于健康对照，而FHR与精神分裂症患者之间无显著差异。

图4组间形态计量学丘脑皮质协变分析的差异

3.3全网络丘脑相关性改变：组别对皮质-皮质协变相似性特征的主要影响

在皮层-皮层跨丘脑形态测量指标的网络水平比较中，此研究发现了表面积相关皮层-皮层共变矩阵的组别效应，在密度>0.6的所有网络中一致：健康对照的聚类系数显著高于FHR和精神分裂症患者，而FHR与精神分裂症患者之间无显著差异。社区检测揭示了健康对照、FHR和精神分裂症患者之间不同的簇配置。健康对照和精神分裂症患者的皮层-皮层表面积相关共变矩阵均聚为2个社区，而FHR聚为3个社区。然而，对于FHR和精神分裂症患者，相同的皮层节点倾向于聚集在一起，表明与健康对照相比具有更相似的簇配置。Yeo网络分析显示，FHR和精神分裂症患者簇配置中代表的网络彼此更相似，而与健康对照差异更大。特别地，突显+腹侧注意网络仅与FHR和精神分裂症患者相关。相比之下，健康对照的簇1包含涉及视觉加工、躯体运动功能、颞顶叶功能、背侧注意、认知控制、默认模式和边缘功能的区域，表明健康对照的簇配置更广泛多样，混合了感觉、运动和联合皮层。在厚度相似性谱中未观察到显著的组别效应，表明观察到的差异是表面积相关测量所特有的。

图5与基于表面的皮质间协变相关的聚类系数差异在组别和密度间存在差异。

图6 超几何富集检验。Yeo网络在表面相关皮质-皮质相似性聚类谱中呈现显著富集。

4. 讨论

此研究发现精神分裂症患者丘脑亚区灰质体积显著降低，而FHR与健康对照无显著差异。在丘脑皮层结构共变层面，FHR与健康对照存在显著差异，且FHR在部分共变指标上处于健康对照与患者之间的中间位置。在皮层-皮层相似性谱层面，精神分裂症患者与FHR表现出相似的聚类配置，与健康对照不同。这些发现提示，将丘脑细分为亚区，网络水平的丘脑皮层特征可帮助识别出精神分裂症遗传风险的特异性神经生物学相关因素。