1. 研究背景

注意缺陷多动障碍（Attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）是最常见的神经发育障碍，在学龄儿童中的患病率约为5%，其定义为不符合发育阶段且严重损害日常功能的注意力不集中、多动和冲动的症状。ADHD还与执行功能受损有关，包括持续注意力与警觉性任务中的表现。此外，他们在功能性和结构性大脑区域和网络方面存在微小但一致的差异，最显著的涉及额叶（frontal）、纹状体-丘脑（striato-thalamic）、顶颞叶（parieto-temporal）和小脑区域5,6（cerebellar regions 5,6）。

兴奋剂类药物（包括哌甲酯和苯丙胺（methylphenidate and amphetamine））是治疗重度ADHD的一线疗法，在约70% 的儿童中可改善症状，短期疗效效应量约为0.8-1.0。然而，兴奋剂可能引起副作用，且在某些合并症（如心血管疾病）的情况下可能不适用，并且长期依从性差，尤其是在青少年时期。此外，其长期疗效尚未得到证实，影像学研究表明大脑会发生适应性改变，因此长期使用效果可能减弱。非兴奋剂类药物（例如阿托西汀、胍法辛或可乐定（atomoxetine, guanfacine or clonidine））被视为二线药物，其平均疗效低于兴奋剂，且也可能导致难以耐受的副作用。兴奋剂和非兴奋剂类药物均已显示可改善ADHD儿童和成人执行功能任务的表现，包括持续注意力与警觉性。然而，重要的是，使用者及其家庭更倾向于副作用较小的非药物治疗。然而，行为疗法、认知疗法、家长培训、饮食调整和神经反馈等干预措施在改善ADHD症状方面的疗效证据仍然有限。

外部三叉神经刺激疗法（External trigeminal nerve stimulation，TNS）于2019年获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，成为首个治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）的非药物疗法。TNS是一种非侵入性脑刺激技术，通过放置在前额的电极传递电流，靶向三叉神经眼支（the ophthalmic division，V1）的滑车上神经（supratrochlear）和眶上神经分支（supraorbital branches of the ophthalmic division）。来自三叉神经纤维（trigeminal nerve）的感觉输入激活了蓝斑核（locus coeruleus）、中缝核（raphe nuclei）和孤束核（nucleus tractus solitarius），这些核团以自下而上的方式支配着其他几个大脑区域，其中最显著的是丘脑（thalamic）、额叶（frontal）和边缘系统区域（limbic regions），而这些区域在ADHD中均受到影响。TNS对蓝斑核和脑干的影响被认为可以增强注意力和唤醒机制，而这些机制在ADHD中常受到影响。此外，TNS被认为可以刺激神经递质的释放，这些神经递质对唤醒、注意力和情绪调节至关重要，特别是去甲肾上腺素（noradrenaline），但也包括多巴胺（dopamine）、谷氨酸（glutamate）、γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid）和血清素（serotonin），这些神经递质均与ADHD有关。最近的Meta分析表明，TNS在神经和精神疾病治疗中是安全且耐受性良好的。

FDA批准的证据基于一项针对62名未服药儿童的初步双盲随机对照试验20，该试验显示，夜间使用真实或模拟经皮神经刺激（TNS）4周，在注意力缺陷多动障碍评定量表（ADHD-RS）上，家长评分的ADHD症状显著减轻，效应量中等（Cohen’s d = 0.5）。行为效应与右侧额下/背外侧前额叶皮层（right inferior/dorsolateral prefrontal cortex）脑电图活动增强相关，该区域是已知在ADHD中活动不足的关键区域。TNS耐受性良好，未发生严重不良事件，仅出现轻微、短暂的副作用，主要是头痛和疲劳。

2. 实验目的、设计概况与假设

实验目的：这些有希望的发现呼吁在一次确定的、多中心的试验中进行复制。此外，该初步研究未评估4周以上的疗效，且仅限于8-12岁的幼儿。

实验设计概况：为满足这一需求，研究进行了一项确证性的、多中心的、双盲的、随机的、假对照的、 平行组的2b期试验，旨在探究真实经皮神经刺激（TNS）与假TNS在4周（短期）和6个月（长期）的疗效，包括ADHD的儿童与青少年。

实验假设：在患有ADHD的儿童和青少年中，夜间进行真实或模拟经皮神经电刺激（TNS）治疗4周，将能改善核心症状，主要评定结局为家长评定量表评分（parent-rated scales (primary outcome)）。次要认知和临床结局指标包括与ADHD相关的行为特征，如抑郁和焦虑症状、情绪失调、走神和睡眠情况，以及在警觉性任务中的表现。

3. 方法学

3.1 被试

被试招募时间为2022年9月至2024年11月。包括随访在内的数据收集于2025年3月结束。在843名对研究感兴趣的患有多动症的儿童/青少年及其父母/监护人中，有165名提供了书面知情同意书，其中150名（97名男性，占64.7%）被纳入研究并计入意向性治疗（ITT）分析（图1）。

共招募了150名患有多动症的儿童和青少年（同意阶段年龄为8-18岁），他们来自（大）伦敦、南安普敦和朴茨茅斯的公立和私立诊所；来自全国性的家长和多动症支持团体；全科医生；国家卫生服务同意联系研究目录；以及社交媒体。纳入标准如下：临床和/或研究性DSM-5多动症诊断（半结构化访谈：儿童情绪障碍和精神分裂症量表（K-SADS））50；研究者评分的家长评定多动症评定量表（ADHD-RS）得分≥24；智商高于70（韦氏成人智力量表II（WASI-II））51；能够说足够的英语（家长和儿童）；并且是药物初治者，愿意在参与前停用兴奋剂药物1周，或愿意在4周的随机对照试验（RCT）期间稳定服用兴奋剂药物。排除标准如下：通过K-SADS评估的任何主要精神疾病合并症（品行障碍/对立违抗性障碍、轻度焦虑和轻度抑郁，在K-SADS上得分低于阈值者除外）；遗尿和遗粪；酒精和物质滥用；神经系统异常；创伤性脑损伤（TBI）；任何其他非药物治疗；皮炎；以及TNS禁忌症，如植入式心脏或神经刺激系统、头部植入金属或电子设备以及身体佩戴设备。如果参与者服用非兴奋剂类药物，如阿托西汀、胍法辛或可乐定，也将被排除。非兴奋剂类药物通过选择性阻断去甲肾上腺素转运体（阿托西汀）或刺激突触后α2-肾上腺素能受体（胍法辛和可乐定）52来增强额叶和皮质区域的去甲肾上腺素。鉴于TNS的关键作用机制被认为是刺激蓝斑核，其向大脑释放去甲肾上腺素15，研究排除了这些药物，因为它们与TNS具有相似的作用机制14,16，并可能产生相互作用效应。

被试的平均年龄（标准差）为12.6岁（2.8），大多数为白人（n = 119，占79.3%），且未服药/初次用药（n = 91，占60.7%）（表1）。

图 1 | CONSORT 图。 CONSORT 流程图展示了在随机假对照、测试外部 TNS 对患有多动症的青少年疗效的 2b 期试验中，两治疗组在入组、干预分配、随访和数据分析各阶段的进展情况。

表 1 | 基线人口统计学和临床特征

尽管在同意阶段的年龄范围纳入标准为8-18岁，但有四名儿童在随机分组前已满19岁。基线时，39.3%的被试正在服用稳定的兴奋剂药物（兴奋剂药物类型、平均剂量和剂量范围见扩展数据表1）；12.6%的被试正在服用其他精神药物；13.3%的被试正在服用其他类型的药物（有关更多人口统计学和药物信息，请参见补充表1和扩展数据表2）。所有被试均符合《精神疾病诊断与统计手册》第五版 （DSM-5） 关于多动症的诊断标准。其中，133名被试（占88.7%）符合多动症混合型表现的标准，16名（占10.7%）符合多动症注意力不集中型表现的标准，1名（占0.7%）符合多动症多动/冲动型表现的标准。合并对立违抗性障碍的被试有54名（占36%），品行障碍的被试有4名（占2.7%）（表1）。基线时，被试的平均（标准差）ADHD-RS总评分为35.3（9.75），表明存在严重的多动症症状（表2）。

扩展数据表 1 | 兴奋剂药物的类型、平均日剂量和基线记录的兴奋剂药物剂量范围

扩展数据表 2 | 基线、第 4 周和 6 个月随访时的伴随用药

3.2 实验流程

参与者通过在伦敦国王学院精神病学、心理学和神经科学研究所或南安普敦大学创新与心理健康中心进行的两次在线预约和一次现场预约进行资格筛选。在线筛选包括研究信息表和设备说明、数字同意书以及家长/监护人K-SADS访谈。现场筛选包括智商测试（WASI-II）、儿童/青少年K-SADS访谈、模拟fMRI、fMRI任务训练以及书面知情同意书/同意书。

在为期2-3小时的基线评估期间，参与者及其父母/监护人完成了关于注意缺陷多动障碍（ADHD）症状、抑郁与焦虑、睡眠、走神、情绪失调和自杀意念的测量。儿童/青少年完成了神经认知任务（30-40分钟）53，在其中一项任务中接受了瞳孔测量，并佩戴了Empatica E4腕带（Empatica Srl）以评估客观的多动和自主神经功能。记录了生命体征和人体测量学数据（身高和体重），并对参加fMRI子研究的参与者进行了为期1小时的扫描。在评估前联系了教师，以提供ADHD评级。在基线评估结束时，参与者被随机（1:1）分配接受主动或假性经皮神经刺激（TNS），并对父母/监护人和参与者进行了为期4周治疗的设备使用和每日睡眠日记指导。

每周在线评估（20-30分钟）包括父母/监护人的ADHD评分、副作用和不良事件报告，以及在第1周评估期间完成的盲法问卷。在第4周（2-3小时，线下），参与者归还了TNS设备并重复了基线任务。重新评估了体重、多动症和生命体征，并完成了可接受性和盲法问卷。在基线时接受了fMRI扫描的参与者在此次评估中也接受了fMRI扫描。要求教师提供ADHD评级。为期6个月的随访（1-2小时，面对面）重复了基线和第4周的评估，但fMRI和Empatica E4测量除外。试验期间记录了伴随用药。研究数据使用MACRO电子数据采集系统（版本4.15.0.116）进行录入和管理。

被试被随机分配至真实经皮神经电刺激（TNS）（n = 75，平均年龄（标准差）= 12.6（2.8）岁，停药/药物初治（n = 46，61.3%））或假TNS（n = 75，平均年龄（标准差）= 12.6（2.8）岁），停药/药物初治（n = 45，60%）。一百四十名（93.3%）被试依从了干预措施，仅有九名被试（真实TNS（n = 6，(8%)）；假TNS（n = 3，(4%)））在第4周主要终点前永久停止了干预（图1和补充表2）。十名被试（真实TNS（n = 7，(8%)）；假TNS（n = 3，(4%)））未达到预定的依从性阈值（每晚至少17晚使用设备≥1小时），如方案补充材料中的统计分析计划所规定。这包括两名被试，其依从性数据缺失，因为未归还睡眠日记（均在真实TNS组）。两名被试（每组一名）表示永久停止了干预，但确实达到了干预依从性的定义。一名表示完成了干预的被试（在假组中）未达到依从性阈值。

假对照（Blinding）：在TNS治疗期第1周和第4周末，要求儿童/青少年、父母/看护者和研究人员猜测治疗分配情况。在第1周，对儿童（40%）、父母（50%）和研究人员（75.3%）的“不知道”回答率很高，表明Blinding似乎是成功的。在接受真实TNS治疗的儿童中，45.3%猜测他们接受的是真实治疗，12%猜测的是假治疗。在假TNS治疗组中，45.3%猜测为真实治疗，17.3%猜测为假治疗。在接受真实TNS治疗的儿童的父母中，40%认为他们的孩子接受的是真实治疗，16%猜测的是假治疗；在假治疗组中，21.3%猜测为真实治疗，22.7%猜测为假治疗。在真实TNS治疗组的研究人员中，10.7%猜测为真实治疗，10.7%猜测为假治疗；在假治疗组中，12.0%猜测为真实治疗，16%猜测为假治疗。

在第4周，大多数参与者的设盲仍然成功，其中儿童的“不知道”回答比例为34.9%，父母为33.6%，研究人员为53.0%。在第4周进行猜测的参与者中，猜测在治疗组之间是平衡的：在真实TNS组的儿童中，37.8%猜测为真实，28.4%猜测为假；在假TNS组的儿童中，32%猜测为真实，29.3%猜测为假。在真实TNS组的父母中，37.8%猜测为真实，32.4%猜测为假；在假TNS组的父母中，21.3%猜测为真实，38.7%猜测为假。在真实TNS组的研究人员中，13.5%猜测为真实，28.4%猜测为假；在假组中，13.3%猜测为真实，36.0%猜测为假（更多详情，请参见扩展数据表3）。

扩展数据表 3 | 父母、儿童和研究人员在第 1 周和第 4 周的猜测

3.3 统计分析

分析在 Stata 18 (StataCorp LLC, version 18.0) 中进行，遵循预先指定的统计分析计划，该计划可在已发布的方案28的补充材料中找到。对于主要分析，研究使用纵向线性混合模型，将4周ADHD症状评分作为连续结果进行拟合，以实际观察到的评估时间作为协变量的连续时间，以及时间与试验组的交互作用，通过事后估计来评估第1、2、3和4周的治疗效果。为估计坚持干预的参与者中的治疗效果，研究进行了主要结局的单独分析，并使用了CACE分析。

4. 结果

4.1 结局指标

主要结局指标：研究者评分（investigator-scored）和家长进行以下量表的评分（parent-rated）：

ADHD-RS总分，在符合条件、基线以及为期4周的试验期间每周收集。

次要结局指标在基线、第4周和6个月随访时收集，包括以下评定量表：

教师评分的ADHD-RS（学校版）、Conners教师评定量表短式T-S、儿童报告的优势与困难问卷（SDQ）、家长和儿童报告的情感反应指数（ARI）、家长和儿童报告的儿童和青少年焦虑抑郁量表（RCADS-25）、儿童报告的C-SSRS、儿童报告的MEWS、家长报告的儿童睡眠障碍量表（SDSC）以及研究者评分、家长评分ADHD-RS的6个月随访。

并使用Mackworth时钟任务评估了注意力（遗漏和错误）。在1分钟的静息状态和认知任务期间，使用Tobii Pro Nano屏幕式眼动追踪设备（Tobii AB，Tobii Pro Lab 1.207版）记录了瞳孔测量数据。

客观多动性（定义为运动强度（g）和频率（g）的综合评分）在基线和第4周使用嵌入Empatica E4腕带设备（Empatica Srl，2.0.3版（5119））的三轴加速度计进行评估。其他测量包括在治疗结束时由参与者及其父母/监护人填写的可接受性问卷。

4.2 主要结局（Primary outcome）

在为期4周的治疗期内，两组的ADHD-RS总评分均有所下降，随后从第3周到第4周略有上升（图2和表2）。在第4周的主要终点评估时，两组间未观察到显著差异（估计调整后均值差（aMD）= 0.83；95%置信区间：–2.47至4.13；P= 0.622；Cohen’s d = 0.09），表明两组间未显示出差异性治疗效果（图2和表2）。

图 2 | ADHD-RS 图。主要结局指标的的时间序列图，由研究者评分、家长评定的ADHD-RS，显示了试验组随时间变化的原始均值（n = 150；真实 TNS 组，n = 75；假 TNS 组，n = 75），误差线代表 95% 置信区间。ADHD-RS 的评分范围为 0 至 54，分数越高表示 ADHD 症状越严重。在为期 4 周的治疗期间，两组的分数均有所下降，随后在第 3 周至第 4 周之间略有上升。

表 2 | 真实经颅神经刺激（TNS）与假 TNS 治疗 4 周后 ADHD-RS 总评分的变化。

4.3 次要结局（Secondary outcomes）

在6个月的随访中，ADHD-RS总评分未观察到显著的组间差异（aMD = − 0.29；95%置信区间：-3.17到2.59；P = 0.845；Cohen’s d = −0.03）。在第4周和6个月的随访中，大多数其他次要结局也未观察到显著的组间差异（表3）。一个例外是第4周的Mind Excessively Wandering Scale（MEWS）总评分，该评分显示出统计学上的显著组间差异（aMD = −2.17；95%置信区间：-4.33至 -0.01；P = 0.049；Cohen’s d = -0.27），真实TNS组优于假TNS组。由于数据缺失严重（80%），未对教师评分（Conners Teacher Rating Scale短形式T-S和ADHD-RS-T）进行分析。同样，由于评分缺乏变异性，未对Columbia-Suicide Severity Rating Scale（C-SSRS）评分进行分析。教师评分和C-SSRS评分在基线、第4周和6个月随访时的描述性统计数据见补充表3。

表3 | 基线、4周和6个月时次要结局指标的数值及统计学比较

扩展数据表 3 | 父母、儿童和研究人员在第 1 周和第 4 周的猜测

4.4 安全性（Safety）

实验通过每周一次的TNS20副作用问卷、参与者及其父母/看护者填写的每周开放式不良事件表格以及基线、第4周和6个月随访时测量的生命体征（血压和脉搏）来评估安全性。

在第 4 周，报告最多的副作用是睡眠困难、嗜睡/困倦、头痛和紧张/过度兴奋；然而，大多数这些副作用被参与者评为轻微（补充表 4），并且在患有 ADHD 的儿童中很常见。如表 3 所示，副作用发生率和脉搏（每分钟跳动次数 (bpm)）在治疗组之间没有差异。报告最多的不良设备效应 (ADE) 是头痛（真实 TNS = 21.3%，假 TNS = 17.3%）和入睡困难或睡眠障碍（真实 TNS = 20%，假 TNS = 9.3%）。其他报告的 ADE 包括生理症状（真实 TNS = 13.3%，假 TNS = 5.3%）、烦躁或易怒（真实 TNS = 4%，假 TNS = 5.3%）、爱哭、悲伤或抑郁（真实 TNS = 1.3%，假 TNS = 6.7%）、疲劳、缺乏动力或无乐趣（真实 TNS = 4%，假 TNS = 1.3%）和沮丧（真实 TNS = 4%，假 TNS = 1.3%）（扩展数据表 4-6，扩展数据图 1 以及补充表 5 和 6）。未报告严重不良事件、严重 ADE 或未预见的严重 ADE，且无参与者因不良事件退出试验。六名参与者中断治疗但仍留在试验中。三名参与者因不良事件自行停止（噩梦、睡眠问题和多动症状增加——均在真实组），三名参与者根据研究的临床医生（S.C. 和 P.S.）的建议因安全原因被撤出（假组：无关的头部损伤和情绪敏感；真实组：反复鼻出血，停药后不久停止）。在第4周进行的关于可接受性的问卷调查中，大多数家长（97%）和儿童（92.5%）报告称没有副作用或仅有轻微副作用。同样，在同一份问卷（扩展数据表7）中，大多数家长（89.8%）和儿童（82.3%）表示没有负担或仅有轻微负担。

扩展数据表 4 | 不良事件类型

扩展数据表 5 | 从随机分组到第 4 周的总体不良事件类别

扩展数据表 6 | 不良事件严重程度分类

扩展数据表 7 | 父母和儿童在第 4 周完成的可接受性问卷

4.5 敏感性分析

预先设定的依从性平均因果效应（complier average causal effect，CACE）分析显示，在将依从预定治疗的参与者中，第4周主要终点时ADHD-RS总评分无显著组间差异（平均差=1.12；95%置信区间：-1.38至3.61；P = 0.381；Cohen’s d = 0.12），与意向性治疗（ITT）分析结果一致（扩展数据表8）。基线时停药/未用药参与者的预设亚组分析显示，在第4周时ADHD-RS总评分方面无显著组间差异（平均差=0.68；95%置信区间：−3.59至4.95；P = 0.755；Cohen’s d = 0.07；扩展数据表9）。

扩展数据表 8 | 主要结局ADHD-RS总分在第4周的平均因果效应分析 (CACE)

扩展数据表 9 | 主要结局ADHD-RS总评分在第4周时，基线时停药/未服药参与者的亚组分析

5. 结论

这项严格控制的多中心随机对照试验发现，尽管依从性和顺从性很高（超过93%），但每晚进行4周的经皮神经电刺激（TNS）并未改善注意缺陷多动障碍（ADHD）儿童和青少年的核心症状或相关的临床和认知特征。这些关于TNS的阴性发现，在很大程度上扩展了在ADHD儿童和成人中使用其他神经调控技术（包括经颅磁刺激和经颅直流电刺激）得出的阴性结果。这项大型多中心随机对照试验与为TNS获得FDA批准提供信息的试点试验中报告的症状改善情况形成对比，突显了稳健的假控制条件和期望管理在最大限度地减少神经调控研究中的安慰剂效应方面至关重要。总之，尽管TNS是一种安全的干预措施，但它并未显示出对儿科ADHD的临床疗效。

参考文献

Conti, A.A., Bozhilova, N., Eraydin, I.E. et al. External trigeminal nerve stimulation in youth with ADHD: a randomized, sham-controlled, phase 2b trial. Nat Med 32, 582–590 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04075-x 2

解读：张致瑞

审核：宋佳颖